A policisztás petefészek szindróma és az endometrium rák szakirodalmi áttekintése - Medwave
Ez a teljes szöveg a Chilei Egyetem Preventív Onkológiai Központja által szervezett Onkológiai Alapvető Elméleti Tanfolyam és Szemináriumok előadásának szerkesztett és átdolgozott átirata. 2005. április 6. és augusztus 10. között rendező.
Bevezetés
Az emberi méh, különösen az endometrium rekesz, azon szövetek egyike, amelyek működését főleg petefészek eredetű keringő szteroidok szabályozzák. Valójában a petefészek follikuláris fázisában (vagy az endometrium proliferációs fázisában) a fejlődő tüszők által termelt ösztradiol (E2) indukálja a sejtek proliferációját az endometriumban, ovuláció után pedig a corpus luteum által termelt progeszteron (P4) (luteális fázis), elősegíti az endometrium sejtek differenciálódását (szekréciós fázis) (1. ábra).
1.ábra. Emberi petefészek- és menstruációs ciklus
Ezért egyes hormonok és fehérjék vérkoncentrációjának rendellenességeivel járó endokrin-metabolikus helyzetekben, mint például a policisztás petefészek-szindróma (PCOS) esetében, az endometriumban bekövetkező folyamatok és a sejtek reakciója a megváltozott biológiai ingerekre, ez érintett lehet.
A policisztás petefészek-szindróma általános jellemzői
A PCOS az egyik olyan betegség, amely leggyakrabban a meddőséghez és a visszatérő abortuszhoz kapcsolódik. Ez a fogamzóképes korú nők körében elterjedt rendellenesség, a nők ezen csoportjának 5-10% -át érinti (1 Funkcionális hiperandrogenizmus jellemzi a menstruációs rendellenességek és az inzulinrezisztenciával járó hiperinsulinémia mellett a PCOS-ban szenvedő betegek 50-60% -ában (2). Ezenkívül nemcsak a szérum androgénszint, hanem az ösztrogénszint is megtalálható a PCOS-ban szenvedő betegeknél, míg a P4-szint csökken (3). Az inzulin hiperszekréciója, a P450cl7 enzim (amely a petefészek tüsző thecalis sejtjeiben az androgénszintézisért felelős) túlzott expressziójával együtt fokozza az intraovarianus androgéneket, és a follikuláris fejlődés leáll. Következésképpen kis subcorticalis follikuláris ciszták halmozódnak fel, és nő a petefészek mennyisége, ami ennek a szindrómának a jellegzetes ultrahangképét adja (2. ábra).
2. ábra. A PCOS-ban szenvedő beteg petefészek ultrahangja
Annak ellenére, hogy a PCOS-t több mint 60 évvel ezelőtt azonosították (4), a jelenlegi ismeretek szindrómaként mutatják be, amely fenotípusok nagy heterogenitásával és több rendellenességgel jár; ezért etiopatogenezise még nem alakult ki, és genetikai és környezeti tényezők kombinációját tartalmazhatja. Ezenkívül ez a szindróma a nők számára jelentős egészségügyi problémát jelent, és ennek következményei meghaladják az endokrin és reproduktív rendellenességeket, és olyan betegségekhez kapcsolódnak, mint a 2-es típusú cukorbetegség, a magas vérnyomás, a mellékvese működésének megváltozása és a szív- és érrendszeri betegségek (2, 3).
Korábbi tanulmányok arról számoltak be, hogy a PCOS-ban szenvedő nők méhnyálkahártyája másként viselkedik, mint a normál nők méhnyálkahártyáján, amit a visszatérő abortuszok jelentős növekedése (1%) bizonyít a normál népességhez képest (0,34%) (5, 6). Ezenkívül a PCOS-ban rejlő endokrin-metabolikus állapot nagyobb valószínűséggel társul az endometrium hiperplázia kialakulásához (35,7%), amint azt azok a tanulmányok is mutatják, amelyek összefüggést hoznak létre a PCOS-ban szenvedő nullparous nők és az endometrium hyperplasia között (7, 8). ebből 60, 15, illetve 25% -ot egyszerű, komplex hiperpláziának, illetve citológiai atipiával rendelkező hiperpláziának minősítettek (8). Másrészt beszámoltak arról, hogy a PCOS-állapot magasabb relatív kockázatot jelent (3,1) az endometrium rák kialakulásában (9., 10., 11.) (3. ábra). A PCOS multifaktoriális jellege és heterogenitása megnehezíti a PCOS-hoz kapcsolódó tényezők megismerését, amelyek növelik a hiperplázia és az endometrium rák kialakulásának kockázatát, de magukban foglalják az elhízást, az ösztrogén hatást, amelyet nem kompenzál a P4, a nulliparitást, a magas vérnyomást, a 2-es típusú cukorbetegséget és menstruációs rendellenességek, amelyek mind a PCOS-hoz kapcsolódnak (12).
3. ábra. A PCOS a petefészek megnövekedett androgéntermelésével jár, ami menstruációs rendellenességekhez és P4-hiányhoz vezet. Másrészt a megnövekedett zsírosodás növeli az aromatáz aktivitást, ami a biohasznosítható ösztrogének fokozott szintjévé válik. Az ösztrogének és a P4 mellett a PCOS-ban szenvedő nők nagy százalékára jellemző magas inzulinszint is elősegíti az endometrium rák kialakulását, csökkentve a szteroid hormonkötő globulin (SHBG) vérszintjét, növelve a diffúz diffúz diffúz ösztrogének szintjét. a méhnyálkahártya szövetébe (az ábrát a Természet vélemények 4: 579-590, 2004).
Endometrium szteroid receptorok
A szövetekben, köztük az endometriumban található szteroidhatásokat köztük specifikus receptorok közvetítik, amelyek számos gén fontos transzkripciós tényezői, nevezetesen azok, amelyek a sejtproliferációval és a sejtciklus-szabályozással kapcsolatosak. A receptor expresszióját a keringő szteroidok erősen ellenőrzik, így ezek megváltozott plazmakoncentrációja az endometrium receptor expressziójának diszregulációjához vezethet, negatív következményekkel járva az implantációra és/vagy az endometrium sejtjeinek életképességére és differenciálódására. Másrészt az utóbbi években megállapítást nyert, hogy az ösztrogén receptorok által közvetített transzkripció stimulálható ligandum-független mechanizmusokkal, amelyek második messenger útvonalakat, például MAPK-t tartalmaznak, amelyek stimulálják a receptor szerin-maradékaiban a foszforilációt, amely szövet lehet -specifikus (13).
Az endometrium ösztrogén receptorai. Fiziológiai körülmények között az ösztrogének hatása a méhnyálkahártya szövetére a receptorok különböző izoformáival érhető el. Kimutatták, hogy az ösztrogének (főleg az E2) két receptor izoformán, az alfán és a bétán keresztül fejtik ki hatásukat, amelyeket két különböző gén kódol, amelyek a 6. és 14. kromoszómán találhatók. Mindkét receptor expresszióját fokozza a keringő ösztrogén hatása a normális menstruációs ciklus proliferációs szakaszában. Az alfa izoform azonban előnyösen normál emberi endometriumban, a PCOS betegek endometriumában és endometrium rákban expresszálódik (14, 15, 16). Ezen izoformák mindegyikének túlsúlya szövetfüggő, és bizonyos esetekben ellentétes hatást írtak le a receptor altípusok között, mivel azok ligandumukhoz kötődtek. Továbbá, figyelembe véve mindkét izoformának azon képességét, hogy nemcsak homodinamikát, hanem heterodomereket is alkossanak, az alfa/béta arány különbségeinek mind normál, mind kóros körülmények között fontos funkcionális következményei lehetnek.
A társszabályozók és azok hatása az emberi endometriumra. A receptor izoformák mellett a szteroidok hatásának specifitását a ko-szabályozóknak nevezett fehérjék szabályozzák, amelyek többek között a p160 fehérjecsaládba tartoznak, és a szteroid receptor által közvetített ko-aktivátorok vagy együttes represszorok lehetnek. géntranszkripció (30, 31, 32). Valószínű, hogy a ko-aktivátorok vagy társ-represszorok túlzott mértékű expressziója egy bizonyos szövetben a szövet szteroidok hatására gyakorolt érzékenységének növekedéséhez vagy csökkenéséhez vezet; ezért fontos figyelembe venni a társszabályozók közötti relatív koncentrációt. A ko-aktiváló hatást a transzkripciós komplex előzetes megindításának stabilizálása vagy ezen ko-aktivátorok hiszton-acetil-transzferázok toborzásának képessége hozza létre, amelyek a DNS-ben lévő elektrosztatikus kötések destabilizáló hatása miatt növelhetik a a transzkripciós faktorok hozzáférése a promóterhez, előnyben részesítve a transzkripciót (33). Másrészt a társ-represszorok deacetilázokat toboroznak, amelyek a kromatint kompaktabb szerkezet kialakítására késztetik, amely elnyomja a transzkripciót (33).