A súlyos sma egerek olyan szervkárosodást mutatnak, amelyekkel nem lehet kimenteni a terápiát

egerek

  • Tárgyak
  • Összegzés
  • Bevezetés
  • Eredmények
  • A JNJ-26481585 elhúzódó aktivitást mutat és növeli az SMN fehérje szintjét a beteg elsődleges fibroblaszt sejtvonalaiban alacsony toxicitású dózisokban
  • A JNJ-26481585 enyhén javítja az SMA-val rendelkező egerek motoros és súlyú fenotípusát, de nem képes legyőzni az idő előtti elhullást ezekben az állatokban
  • A JNJ-26481585 az SMN fehérje szintjének pozitív szabályozását mutatja in vivo
  • Az SMA egerek már a motorhiány nyilvánvalóvá válása előtt jelentős rendellenességeket mutatnak több szervben
  • Késői stádiumú SMA állatokban a JNJ-26481585 kezelést követően javulnak a TVA izomzat NMJ-hibái
  • A csontvázizomzat súlyosan érintett, és nem mutat szignifikáns javulást a JNJ-26481585 kezelés után korai stádiumú SMA-ban
  • Vita
  • Kiegészítő információk
  • Word dokumentumok
  • Kiegészítő információk

Tárgyak

  • Drog terápia
  • Gerincvelői betegségek

Összegzés

Bevezetés

Jelen munkánk során a pan-HDACi JNJ-26481585-et tanulmányozzuk, amely jelenleg többszörös I. és II. Fázisú daganatellenes klinikai vizsgálatoknak vethető alá (//www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=JNJ-26481585). 36, 37 A JNJ-26481585 egy hidroxámsavszármazék, kémiailag rokon az LBH589-gyel, amely a leghatékonyabb HDACi az SMN fehérje felfelé történő szabályozásában humán beteg fibroblaszt sejtvonalakban. A JNJ-26481585 javított farmakológiai profilja és megnövekedett felezési ideje az LBH589-hez képest arra késztetett minket, hogy ezt a vegyületet in vitro és in vivo teszteljük SMA szempontjából. 38, 39

Az in vivo elemzéshez egy tajvani csoport által kifejlesztett súlyos SMA egérmodellt használtunk. A laboratóriumunkban kifejlesztett hatékony tenyésztési séma (Smn -/-; SMN2 tg/tg X Smn +/−) azt eredményezte, hogy az egyes almok 50% -ában SMA (Smn -/-; SMN2 tg/0) alakult ki, átlagos túléléssel. ∼ 10 nap tiszta háttér BVF/N A fennmaradó 50% az egészséges SMA hordozók (Smn +/−; SMN2 tg/0), és kontrollként használják őket. 30

Eredmények

A JNJ-26481585 elhúzódó aktivitást mutat és növeli az SMN fehérje szintjét a beteg elsődleges fibroblaszt sejtvonalaiban alacsony toxicitású dózisokban

A JNJ-26481585-vel kezelt SMA-s állatok motoros teljesítményének és súlyprogressziójának javulása. ( nak nek ) Kezeletlen (= Természetes előzmények = NH) Az SMA-val rendelkező állatok súlya a P5 körüli progresszióban megáll, míg a kezelt állatok továbbra is P9-ig híznak, szignifikáns különbségek vannak P8 és P10 között. ( ) A kezeletlen SMA NH állatoknál a csőpróba teljesítménye gyorsan csökken. A JNJ-26481585 kezelt állatok P9-ig fenntartják a motor teljesítményét; N = 19 (kezeletlen), N = 18 (JNJ-26481585 kezeléssel). A sávok átlag ± SD-t mutatnak, ** = P