AGOMELATIN VADEMECUMBAN
LEÍRÁS
Az agomelatin egy melatoninerg agonista (MT1 és MT2 receptorok) és egy 5-HT2C antagonista. Depresszió kezelésében alkalmazzák.
A cselekvés mechanizmusa: Az agomelatin egy melatoninerg agonista (MT1 és MT2 receptorok) és egy 5-HT2C antagonista. Nincs hatása a monoamin felvételére, és nincs affinitása a vagy b adrenerg, hisztaminerg, kolinerg, dopaminerg és benzodiazepin receptorok iránt.
Az agomelatin újraszinkronizálja a cirkadián ritmust a cirkadián ritmuszavar állatmodelljeiben. Az agomelatin kifejezetten növeli a dopamin és a noradrenalin felszabadulását a frontális kéregben, anélkül, hogy befolyásolná a szerotonin extracelluláris szintjét.
A depresszió állatmodelljeiben (tanult tehetetlenségi teszt, kilátástalansági teszt, enyhe krónikus stressz) kimutatták, hogy az agomelatin antidepresszáns hatást fejt ki, valamint a cirkadián ritmus deszinkronizációjú, vagy a stresszhez és szorongáshoz kapcsolódó modellekben.
Emberben az agomelatin pozitív hatással van a fázisváltozásra; az alvási fázis előrehaladását, a testhőmérséklet csökkenését és a melatonin felszabadulását idézi elő.
Farmakokinetika: orális dózis beadása után az agomelatin jól és gyorsan felszívódik (> 80%). Az abszolút biohasznosulás alacsony (
A plazma csúcskoncentrációt a beadást követően 1-2 órával érik el. Az agomelatin farmakokinetikája lineáris, és a terápiás dózistartományban az agomelatin szisztémás expozíciója dózisarányosan növekszik. Nagyobb dózisok esetén a telítettség, az első lépés hatása figyelhető meg.
Az élelmiszer (normál vagy magas zsírtartalmú étel) fogyasztása nem módosítja a biohasznosulást vagy a felszívódás sebességét. A variabilitás növekszik a magas zsírtartalmú ételeknél.
Az egyensúlyi megoszlási térfogat körülbelül 35 l, a plazmafehérjéhez való kötődés 95%, függetlenül a koncentrációtól, és nem változik az életkorral vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, de a szabad frakció kétszeres a májelégtelenségben szenvedőknél.
Szájon át történő beadás után az agomelatin gyorsan metabolizálódik, főleg a máj izoenzimében, a CYP 1A2-ben; A CYP2C9 és a CYP2C19 izoenzimek is érintettek, de kevesebb hozzájárulással.
A fő metabolitok, a hidroxilezett és demetilezett agomelatin, nem rendelkeznek aktivitással, könnyen konjugálódnak, és kiválasztódnak a vizelettel. Az elimináció gyors, a plazma felezési ideje 1-2 óra között változik, a clearance nagy (kb. 1100 ml/perc) és lényegében metabolikus. A kiválasztás főleg vizelettel (80%) metabolitok formájában történik.
Vesekárosodásban szenvedő betegek: Óvatosan kell eljárni közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, bár a farmakokinetikai paraméterek nem tűnnek jelentősen eltérőnek.
Májkárosodás: Enyhe (A típusú Child-Pugh típusú) vagy közepesen súlyos (B típusú Child-Pugh típusú) krónikus májelégtelenségben a 25 mg agomelatin expozíció lényegesen megnövekedett (70-szeres, illetve 140-szeres), a normál betegekkel összehasonlítva.
Toxicitás: Az agomelatin nincs hatással a kutya hERG (humán éter-go-go kapcsolódó gén) áramára vagy a Purkinje sejtek akciós potenciáljára. Ezenkívül nem mutatott prokonvulzív tulajdonságokat egerekben és patkányokban legfeljebb 128 mg/kg intraperitoneális dózisban.
Egereken, patkányokon és majmokon végzett akut és krónikus toxicitási vizsgálatokban az agomelatin nyugtató hatást mutatott. Hepatotoxicitást egyik fajnál sem figyeltek meg.
Karcinogenezis vizsgálatokban az agomelatin a májdaganatok előfordulásának növekedését indukálta patkányban és egérben, a terápiás dózisnál legalább 110-szer nagyobb dózisban. A májdaganatok valószínűleg a rágcsáló-specifikus enzimek indukciójával függenek össze.
A patkányokban megfigyelt jóindulatú emlő fibroadenomák gyakorisága magas expozícióval nőtt (a terápiás dózisnak kitett expozíció 60-szorosa), miközben a kontrollok tartományában maradt.
Az agomelatin átjut a placenta gáton, és vemhes patkányok magzatában kimutatható.
A patkányokban és a nyulakban végzett reproduktív funkcióval kapcsolatos vizsgálatokban az agomelatin nem mutatott hatást a termékenységre, az embrió-magzat fejlődésére, valamint a pre- és postnatalis fejlődésre.
Egy sor standard in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy az agomelatin nem rendelkezik mutagén vagy klasztogén potenciállal.
JAVASLATOK ÉS ADAGOLÁS
TSúlyos depressziós epizódok kezelése felnőtteknél:
- Felnőttek: az ajánlott adag naponta egyszer 25 mg lefekvés előtt. Két hetes kezelés után, ha a tünetek nem javulnak, az adag naponta egyszer 50 mg-ra emelhető lefekvés előtt.
A májfunkciós vizsgálatokat minden betegnél el kell végezni a kezelés kezdetén, majd rendszeresen körülbelül hat hét, tizenkét hét és huszonnégy hét elteltével, majd ezt követően, amikor klinikailag indokolt.
A depresszióban szenvedő betegeket elegendő ideig, legalább 6 hónapig kell kezelni annak biztosítása érdekében, hogy tüneteik mentesek legyenek. - Gyermekek: Az agomelatin biztonságosságát és hatékonyságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták.
- Idősek: az idős betegek (> 65 év) hatékonyságát és biztonságosságát nem vizsgálták kellőképpen. A klinikai adatok korlátozottak az agomelatin alkalmazására idős betegeknél 65 éves korban súlyos depressziós epizódokkal. Ezért óvatosság szükséges az agomelatin felírása során ezeknek a betegeknek.