Az alkoholmentes steatohepatitis terápiájának kórélettani alapjai - Medwave
Ez a teljes szöveg a 2001. szeptember 8-án megrendezett IV. Kétévente megrendezett nemzetközi gasztroenterológiai tudományos tanfolyam "Steatohepatitis" előadásának szerkesztett és módosított átírása.
Szervező: Chilei Gasztroenterológiai Társaság, Chilei Hepatológiai Egyesület és Latin-Amerikai Májkutató Társaság (ALEH).
Tudományos szerkesztő: Dr. Juan Carlos Glasinovich.
Az alkoholos és alkoholmentes májkárosodás a májbetegségek széles spektrumát öleli fel; A legfontosabb azonban a cirrhosis kialakulásának megakadályozása, mert ez az állapot okozza a morbiditás és a mortalitás legnagyobb részét.
A nem alkoholos zsírmájterápia területén az embereknél még gyakorlatilag semmit sem tettek, azonban állatmodellekben történtek, amelyekből kiderült néhány potenciálisan hasznos elem e betegpopuláció kezelésére. Ezek a modellek kimutatták, hogy a betegség szakaszokban halad, és számos olyan epizód létezik, amelyek kiválthatják a korai szakasz kezdetét és az átmenetet a köztes szakaszba. A betegség késői stádiumát okozó elváltozás a legismeretlenebb, így a lehetséges kezelések egyelőre a korábbi szakaszokra irányulnak.
A kezdeti szakasz kialakulása
Az egér modellje OBOB Lehetővé tette a betegség korai szakaszának kezelésének tanulmányozását. Ennek a modellnek a hipotézise az, hogy az első találat, vagy az ütés, amely steatosis, növeli a sebezhetőséget a második, azaz a gyulladás szempontjából. Honnan tudja, hogy az egér OBOB steatosisban szenved, gyulladás kiváltható egy lipopoliszacharid (LPS) bevezetésével, amely a steatohepatitis felé történő evolúciót indukálja, a steatózist kiváltó tényezők, lehetséges kezeléseik és a steatohepatitis megelőzésének perspektívájának tanulmányozása érdekében.
Az egér OBOB olyan modell, amelyben az első találat már megtörtént; a zsírmáj spontán fejlődött, ezért már megkapta az első rohamot, máris sebezhető. Egy másodperc előtt találat, endotoxinként, amely fokozza a gyulladást, steatohepatitist mutat be, amely könnyen előfordul ezeknél az állatoknál, akik LPS-nek és gyulladásnak vannak kitéve.
Az egér OBOB elhízott, és sok elhízott páciensről ismert, hogy alkoholmentes zsírmájuk van, ami arra utal, hogy az első találat Ez lehet elhízás, bár két másik alternatíva létezik: leptinhiány és inzulinrezisztencia, mivel mindkét állapot jellemző az egérre OBOB.
Elhízottság
Sokáig azt hitték, hogy az első találat az elhízás volt az, amíg egyes laboratóriumok nem váltottak ki rendellenességeket a transzkripciós faktorokban, amelyek szabályozzák a zsírszövet differenciálódását és fejlődését, és sikerült zsírmentes egereket előállítani; azonban ugyanazt a fenotípust mutatták be, mint az egerek OBOB, vagyis zsírmáj. A leptinben hiányuk volt, mivel zsírból szintetizálódik, és inzulinrezisztens volt.
Bár a fentieket a betegeknél nem ismételték meg, ezek az állatkísérletek azt mutatják, hogy az első találat Ez nem elhízás, mert a zsírnak és a soványnak egyaránt van olyan betegsége, amely alternatívaként hagyja a leptinhiányt és az inzulinrezisztenciát.
Leptinhiány
Ennek a vonalnak az előmozdítása érdekében az elhízott egerek leptint kaptak, amely kevésbé inzulinrezisztens lett, és részben megfordította a steatózist. Amikor a leptint sovány egereknek adták, a hiperinsulinémia, az inzulinrezisztencia és a zsír degenerációja is javult. Ha ezt extrapolálni lehet az emberre, az alkoholmentes zsírmáj lehetséges kezelése a leptin lehet.
A leptint eleinte étvágyszabályozó hormonként ismerték fel, de szabályozza az energia homeosztázisát is, és az immunrendszer fontos modulátoraként működik, amelynek sejtjei (makrofágok és mások) rendelkeznek receptorokkal. Az egerek makrofágjai ismertek OBOB rendellenesek, mivel megváltoznak a fagocitózis és a citokin termelés, valamint bizonyos limfocita populációk hiánya makrofágok által szabályozott. Ha a leptint elhízott egereknek adják be, az javítja a citokinek genetikai expresszióját és a limfocita depressziót is, ami arra utal, hogy a leptin közvetett módon, az immunrendszeren keresztül működhet.
Más kutatók kimutatták, hogy a leptinhiány növeli a toxin által kiváltott májkárosodás iránti érzékenységet, és összefügg a makrofág rendellenességekkel és a limfocita populációk hiányával. Ez még normális állatoknál is előfordul, amelyek semlegesítő leptin antitesteket kapnak.
A leptin nagyon fontos immunmodulátor, és ezeknek a betegeknek a jelenléte során bekövetkező néhány változás összefüggésbe hozható a leptin hiányával vagy annak szignáljainak megváltozásával, amely a jövőbeni kezelés lehetséges terepét kínálja. A leptinhiány valószínűleg befolyásolja az immuntermékeket, és sebezhetőbbé teszi a hepatocitát egyes citokinek toxikus hatásaival szemben. A leptint azonban zsírsejtekben állítják elő, és az elhízott emberek többségénél nagyobb a sejtek száma, ezért leptinszintjük magasabb; Ez azt jelzi, hogy valószínű, hogy a leptin közvetett módon hat, az immunrendszerre gyakorolt hatása révén, és hogy a máj steatosisát korrigálni lehetne a leptin egy másik hatásának manipulálásával, amely az inzulinrezisztencia javítása.