BOSUTINIB a VADEMECUM IQB-n
LEÍRÁS
A bosutinib egy tirozin-kináz inhibitor, amelyet más tirozin-kináz-gátlókkal szemben rezisztens krónikus myeloid leukémia kezelésére használnak, mint például az imatinib, a nilotinib és a dasatinib.
A cselekvés mechanizmusa: A bosutinib gátolja a krónikus mieloid leukémiát elősegítő kóros Bcr-Abl kinázt, azáltal, hogy az enzim kináz doménjéhez kötődik. A bosutinib az Src kinázcsalád inhibitora, amely magában foglalja az Src, Lyn és Hck; A bosutinib minimálisan gátolja a PDGF-receptort és a c-Kit-et.
In vitro a bosutinib gátolja az ismert krónikus mieloid leukémia sejtvonalak, valamint a Ph + akut limfoblasztos leukémia és primer primitív mieloid leukémia sejtek szaporodását és túlélését. A bosutinib gátolja az egér myeloid sejtvonalakban expresszált 18 imatinib-rezisztens Bcr-Abl formát. Egér myeloid tumorral rendelkező meztelen egerekben a bosutinib-kezelés csökkentette a Bcr-Abl imatinib-rezisztens formáit expresszáló tumorok méretét. Ezenkívül a bosutinib gátolja a c-Fms, EphA és B receptor tirozin kináz receptorokat, Trk család kinázokat, Axl család kinázokat, Tec család kinázokat, az ErbB család néhány tagját, a receptorhoz nem kapcsolódó Csk tirozin kinázt, a Ste20 család szerinjét/treonin-kinázok és két kalmodulin-függő protein-kináz.
Farmakokinetika: a bosutinib 500 mg-os adagjának étellel történő beadása után egészséges alanyoknak a
Az abszorpció viszonylag lassú volt, a maximális koncentrációt (tmax) 6 órán belül érte el. Ekkor a Cmax 112 ± 29 ng/ml, az AUC pedig 2740 ± 790 ng • h/ml volt.
A bosutinib lineáris farmakokinetikával rendelkezik a 200-600 mg-os dózistartományban. A bevitel
az étel megsokszorozta a Cmax-ot 1,8-mal, a bosutinib AUC-ját pedig 1,7-gyel. Az egyensúlyi állapotot a busotinib 15 napos ismételt adagolásával érjük el, Cmax értéke 200 ± 12 ng/ml, az átlagos AUC pedig 3650 ± 425 ng • h/ml volt. A bosutinib oldhatósága pH-függő, és a gyomor pH-jának növelésekor az abszorpció csökken.
Az átlagos eloszlási térfogat egyszeri 500 mg bosutinib-adag bevétele után étellel 9 560 ± 3030 liter, ami azt jelzi, hogy a bosutinib nagyon széles körben oszlik el az extravaszkuláris szövetekben.
A bosutinib nagymértékben kötődik az emberi plazmafehérjékhez (94% -96%), tekintet nélkül a plazmakoncentrációjára.
A bosuinib túlnyomórészt máj metabolizmuson megy keresztül. A fő keringő metabolitok az oxiklórozott bozutinib (M2) és az N-demetilezett bosutinib (M5), másodlagos keringő metabolitként pedig a bosutinib N-oxidok (M6). A három metabolit aktivitása kisebb vagy egyenlő, mint a bosutinib aktivitása az Src-vel transzformált fibroblasztok szaporodására. A székletben a fő termékek a változatlan bozutinib és az N-demetilezett bosutinib.
In vitro humán máj mikroszómákkal a bozutinib metabolizmusában szerepet játszó fő citokróm P450 izoenzim a CYP3A4. A bosutinib-metabolizmust nem figyelték meg az 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vagy 3A5 CYP-okkal.
Az 500 mg-os adag után a busotinib eliminációs felezési ideje 34 óra, az átlagos clearance (Cl/F) 197 ± 57 l/h. Kilenc nap alatt a teljes adag 94,6% -a visszanyerhető; a kiválasztás fő útja az ürülék (91,3%), amely a vizeletből csak az adag 3,29% -át veszi fel.
Toxicitás: Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányokon legfeljebb hat hónapig, kutyákon pedig legfeljebb kilenc hónapig. A toxicitás klinikai tünetei közé tartoztak a székletben bekövetkezett változások, amelyek a táplálékbevitel csökkenésével, valamint a testtömeg csökkenésével jártak, ami néha az állatok halálához vagy feláldozásához vezetett.
Szövettani szempontból a bél lumenének kitágulása, a serlegsejtek hiperpláziája, vérzés, a bélrendszer eróziója és ödémája, valamint a szinuszos eritrocitózis és a mesenterialis nyirokcsomók vérzései figyelhetők meg. A májat patkányokban a toxicitás által érintett szervként is azonosították, amelynek súlynövekedése jellemzi a májsejtek hipertrófiáját, amely megemelkedett májenzimszintek vagy a hepatocelluláris citotoxicitás mikroszkópos jeleinek hiányában következett be. E megállapítások jelentősége emberben nem ismert.
Az orális bosutinib kutyáknál nem okozott változást a vérnyomásban, a kóros pitvari vagy kamrai ritmuszavarokat, vagy az elektrokardiogram (EKG) PR, QRS vagy QTc intervallumának meghosszabbodását a dózis klinikai expozíciójának kétszereséig. 500 mg. Ezzel szemben a pulzus késleltetett növekedését figyelték meg. Egy kutyákon végzett intravénás vizsgálatban átmeneti pulzusszám-emelkedést, vérnyomáscsökkenést és minimális QTc-megnyúlást figyeltek meg (
A mutagenezis tesztek standard csomagjában kimutatták, hogy a bosutinib mentes klastogén hatásoktól. A patkányokon végzett 2 éves vizsgálatok során nem tapasztaltak karcinogén aktivitást.
Patkányokon végzett termékenységi vizsgálatokban a hím patkányokban a termékenység enyhe csökkenését figyelték meg 30 mg/kg-nál nagyobb adagok mellett. 3 mg/kg/nap dózisnál nagyobb nőstényekben az embriók visszaszívódásának növekedését, valamint az implantációk és az életképes embriók számának csökkenését figyelték meg.
Anyáknál mérgező dózisú nyulaknál figyeltek meg magzati rendellenességeket (a szegycsont fúziója és két magzat különböző zsigeri rendellenességeket mutattak ki), valamint a magzatok testtömegének enyhe csökkenését. A legtöbb adag
magasan tesztelték nyulakon (10 mg/kg), amelyek nem okoztak káros hatásokat a magzatokban, ami megegyezik az emberi dózis 0,7-szeresével.
A bosutinib átjut a placenta gáton és kiválasztódik az anyatejbe. Ez utóbbiban a gyógyszer koncentrációja nyolcszor nagyobb, mint a plazmában.