Incretinek a cukorbetegség patofiziológiájában.
Prof. Dr. Maximino Ruiz. A Belső Gyógyszergyártás professzora az UBA-ban, a KLINIKÁK KÓRHÁZÁNAK CUKORBETŰSÉGÉNEK VÁLTOZTATÁSA
Az inkretinek az emésztőrendszer által kiválasztott hormonok. Ezen emésztési hormonok szekréciójának ingere az élelmiszer. Az inkretinek fő hatása az étkezés utáni inzulinszekréció növekedése. Úgy is működik, hogy csökkenti a máj glükóztermelését. A legjobban vizsgált hormon ebben a csoportban a glükagon-peptid 1 (GLP-1). Ez az inkretin jelentősen csökken vagy hiányzik a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, valamint a gyomor-gátló polipeptid trópusi inzulinhatásának elvesztése.
Az anyagcsere-kontroll helyreállítható vagy javítható a GLP-1 exogén beadásával, de ezt a peptidet a dipeptidil-peptidáz IV (DPP-4) enzim szinte azonnal lebontja, ezért kevés klinikai értéke lenne.
Rezisztens DPP-4 analógokat (inkretinomimetikumok) azonosítottak vagy fejlesztettek ki, és a DPP-4 inhibitorok hatásosnak bizonyultak az endogén GLP-1 és a GIP lebomlás elleni védelmében.
Mindkét elvet klinikai esetekben tanulmányozták. Az inkretinomimetikumok a HbA1c csökkenését okozzák a hagyományos orális terápiával nem kielégítően kezelt betegeknél, és ez a használat akár 2 (két) éves súlyvesztéssel is jár. Naponta egyszer vagy kétszer szájon át adott DPP-4 inhibitorok hatással vannak a HbA1c javulására, és a súlyra gyakorolt hatás semleges.
Patkányokon végzett kísérleti vizsgálatok azt mutatták, hogy több inkretin létezik. Gyomor-gátló polipeptid (GIP) és az ileum L sejtekben, GLP 1.
Ezek a sejtek a glukagon termelői proglukagon formájában, amely a glukagon bioszintetikus prekurzora. A Proglucagon több mint 69 aminosavat tartalmaz, amelyek viszont glükagont (GLP) tartalmaznak, ami arra utal, hogy a proglukagon gén egynél több aktív peptidet kódolhat. Ennek a nagy molekulának két glükagonszerű szekvenciája van, a GLP1 és a GLP2. Javasoljuk, hogy ezt a két peptidet lebonthassák a prekurzorból és a véráramba engedjék. Ez a bél L-sejtjeinek (ileum) által kiválasztott proglukagonban fordul elő, míg a hasnyálmirigy-alfa sejtekben glükagonná és proglukagon-fragmensnek nevezett C-terminális fragmenssé degradálódik.
A GLP1 stimulálja a glükóz által kiváltott inzulin szekréciót, de az inzulin bioszintézis minden lépését és gátolja a glükagon szekrécióját. Hatással van a gyomor-bél szekréciójára, mozgékonyságára és a gyomor kiürítésének gátlására is. Fontos hatással van az étkezés utáni glikémiás kirándulásokra egészséges egyénekben és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.
A GLP1 szintén gátolja az étvágyat és az ételfogyasztást ugyanazon embercsoportokban.
A GLP1 intravénás beadása normalizálja a vércukorszintet még a régóta fennálló 2-es típusú cukorbetegségben vagy a 11% -os HbA1c-szinttel rendelkező betegeknél is. Ennek a hormonnak a hatása rendkívül rövid, mivel szubkután vagy intravénás beadásakor gyorsan lebomlik a dipeptidil-peptidáz IV (DPP 4) nevű enzim hatására.
A DPP 4 inhibitorok antihiperglikémiás gyógyszerként történő terápiás alkalmazása megakadályozza a GLP-1 N-terminális lebomlását, ennek felezési idejének növelésével megnöveli ennek az inkretinnek az inzulininotróp hatását.
Kidolgozták a DPP 4 inhibitorokat, mint például a szitagliptint, a vildagliptint és a szaxagliptint, amelyek orálisan alkalmazva jelentősen növelik az inzulin szekrécióját és gátolják a glükagon szekréciót a GLP1 és GIP szint növelésével.
A DPP 4 inhibitorok antihiperglikémiás gyógyszerek, amelyek lassítják vagy megakadályozzák a 2-es típusú cukorbetegség kialakulását. Állatmodellekben a GLP1 béta sejtekre gyakorolt trofikus hatása egyedülálló hatást mutatott:
• A sejtek proliferációjának fokozása
• Az új béta sejtek differenciálódásának stimulálása a ductalis epithelium progenitor sejtjeitől és