LIRAGLUTTED VADEMECUMBAN
| Lásd még |
| Albiglutid |
| Exenatid |
| Lixisetanid |
LEÍRÁS
A liraglutid egy humán glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) analóg, amelyet rekombináns DNS-technológiával állítanak elő Saccharomyces cerevisiae-ben, a 34. pozícióban levő arginint egy lizinmaradékkal helyettesítve. Ezenkívül egy palmitinsav-láncot (C-16) adnak glutaminsav-hídon keresztül a többi lizinmaradékhoz a 26-os helyzetben. 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek kezelésében javallt a glikémiás kontroll elérése, metforminnal vagy szulfonilkarbamid vagy metformin és tiazolidindion.
A cselekvés mechanizmusa: A liraglutid egy GLP-1 analóg, amelynek szekvenciája 97% -ban homológ a humán GLP-1-gyel, amely kötődik és aktiválja a GLP-1 receptort. A GLP-1 receptor a GLP-1, egy endogén inkretin célpontja, amely fokozza a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek glükózfüggő inzulinszekrécióját. A szokásos GLP-1-től eltérően a liraglutid farmakokinetikai és farmakodinamikai profilja emberben napi egyszeri beadásra alkalmas. Szubkután beadás után késleltetett hatásának profilja három mechanizmuson alapszik: ön-asszociáció, amely lassú felszívódást eredményez; albuminnal való kötődés és kiváló enzimstabilitás a dipeptidil-peptidáz 4-hez (DPP-4) és az enzim semleges endopeptidázhoz (EPN) képest, ami meghosszabbítja a plazma felezési idejét.
A liraglutid hatását egy specifikus kölcsönhatás közvetíti a GLP-1 receptorokkal, ami a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) növekedését eredményezi. A liraglutid glükózfüggő módon stimulálja az inzulin szekrécióját. Ezzel egyidejűleg a liraglutid csökkenti a nem megfelelően magas glükagon-szekréciót, glükózfüggő módon is. Tehát, ha a vércukorszint magas, az inzulin szekréció stimulálódik és a glükagon gátolt. Ezzel szemben a hipoglikémia során a liraglutid csökkenti az inzulin szekrécióját és nem befolyásolja a glükagon szekrécióját. A hipoglikémiás mechanizmus a gyomor ürítésének enyhe késleltetésével is jár. A liraglutid csökkenti a testtömeget és a testzsírtömeget olyan mechanizmusok révén, amelyek csökkentik az étvágyat és a kalóriabevitelt.
Farmakokinetika: A liraglutin szubkután beadása után felszívódása lassú, maximális koncentrációját az alkalmazás után 8-12 órával éri el. A maximális becsült liraglutid-koncentráció 9,4 nmol/l, 0,6 mg liraglutid egyszeri szubkután adagja után. 1,8 mg liraglutid dózisnál a koncentráció körülbelül 34 nmol/l. A liraglutid farmakokinetikája lineáris a vizsgált dózisokon belül. A liraglutid abszolút biohasznosulása szubkután alkalmazás után körülbelül 55%.
A liraglutid AUC intra-individual variációs együtthatója 11% egyetlen dózissal.
A látszólagos megoszlási térfogat szubkután beadás után 11-17 L. Az átlagos megoszlási térfogat 0,07 L/kg a liraglutid intravénás beadása után. A liraglutid nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (> 98%).
Amikor [3H] -jelölt liraglutidot adtak egészséges alanyoknak, a következő 24 órában a plazma fő összetevője az intakt liraglutid volt. Két kisebb metabolitot detektáltak a plazmában (a teljes plazma radioaktivitás 9% -a és 5% -a). A liraglutid a nagy fehérjékhez hasonló módon metabolizálódik, anélkül, hogy egy adott szervet azonosítanának az elimináció fő útjának.
A [3H] -liraglutid dózisát követően intakt liraglutidot nem találtak a vizeletben vagy a székletben. A beadott radioaktivitás csak kis része ürült vizelettel vagy ürülettel liraglutiddal kapcsolatos metabolitok formájában (6%, illetve 5%). Az első 6-8 napban kiválasztott vizelet és széklet radioaktivitása három kisebb metabolitnak felelt meg.
Toxicitás: A kétéves krónikus toxicitási vizsgálatok során nem halálos pajzsmirigy C-sejt daganatokat figyeltek meg patkányokban és egerekben, minden alkalmazott dózis mellett. Ezeket a daganatokat 20 hónapig kezelt majmoknál nem tapasztalták. Ezeket a rágcsálókban elért eredményeket a GLP-1 receptor közvetítette specifikus nem genotoxikus mechanizmus okozza, amelyre a rágcsálók különösen érzékenyek. A relevancia az embereknél valószínűleg alacsony, de nem zárható ki teljesen.
Az állatkísérletek nem mutattak közvetlen termékenységi káros hatásokat, de a legmagasabb dózisnál a korai embrionális halálozások enyhe növekedését mutatták. A liraglutid beadása a terhesség közbenső szakaszában az anya súlyának és a magzat növekedésének csökkenését okozta, tisztázatlan hatással a patkányok bordáira és a nyúl csontváz variációira. Az újszülöttek növekedése liraglutidnak való kitettség alatt csökkent patkányokban, és a nagy dózisú csoportban az elválasztási időszak alatt folytatódott. Nem ismert, hogy a borjúnövekedés csökkenése a GLP-1 közvetlen hatása miatti tejbevitel csökkenésének vagy a kalóriabevitel csökkenése miatti anyatejtermelés csökkenésének köszönhető-e.
JELZÉSEK ÉS POSOLÓGIA