Miért nem javítják a gyulladáscsökkentő terápiák az inzulinérzékenységet El - acta

inzulinérzékenységet

  • Összegzés
  • Bevezetés
  • Krónikus gyulladás és inzulinrezisztencia.
  • Gyulladás és IRS-1 (1. inzulinreceptor szubsztrát)
  • A gyulladás gátolja a PPARγ funkciót
  • Szabad zsírsavak és inzulinrezisztencia.
  • Gyulladás és energiacsere.
  • Gyulladáscsökkentő terápiák az inzulinrezisztenciához.
  • Potenciális új gyógyszerjelöltek inzulinrezisztenciára.
  • Következtetések

Összegzés

Bevezetés

Körülbelül két évtizede ismert, hogy a gyulladás hozzájárul az elhízással összefüggő inzulinrezisztenciához. A gyulladásos citokinek (pl. TNF-alfa, IL-1 és IL-6) kimutatták, hogy több szervben (zsír, izom és máj) inzulinrezisztenciát váltanak ki. A TNF-α emelkedését az elhízott egerek zsírszövetében találták 1993-ban 1. Ez a tanulmány az első bizonyítékot szolgáltatta a krónikus gyulladás elhízás során betöltött szerepére és annak összefüggésére az inzulinrezisztenciával egy állatmodellben. A zsírszövetben lévő makrofágok a gyulladásos citokinek fő forrása az elhízásban 2, 3. Több csoport, köztük a miénk által végzett legújabb tanulmányok következetesen arra utalnak, hogy a zsírszövet hipoxiája az elhízás krónikus gyulladásának gyökere 4. A hipoxia valószínűleg a zsírszövet csökkenő véráramlásának eredménye, amelyet néhány ember- és állatkísérlet is alátámaszt. 5, 6, 7 .

A zsírszövet hipoxiája mellett a glükóz és a zsírsav metabolitok, beleértve a diacilgliceridet (DAG), a ceramidot és a reaktív oxigéneket is hozzájárulnak az elhízás krónikus gyulladásához. Többféle módon aktiválják a gyulladásos választ. Közvetlenül kölcsönhatásba léphetnek a jelző kinázokkal (PKC, JNK és IKK) a 8. sejtekben; a lipidek a lipidek sejtmembránreceptorain keresztül is küldhetnek jeleket, például TLR4, CD36 vagy GPR 8, 9, 10, 11, 12, 13. A mitokondriumokban a zsír vagy a glükóz oxigénellátása reaktív oxigénfajokat (ROS) is létrehozhat, amelyek ezután a citoplazmában a gyulladásos kinázok (JNK és IKK) aktivációját indukálhatják. A lipidek endoplazmatikus retikulum (ER) stresszt is indukálnak a JNK és az IKK 14, 15 aktiválásához. Elhízás esetén ezek a jelátviteli utak a túlzott kalória eredményeként aktiválódnak, és részt vesznek a krónikus gyulladás patogenezisében.

Krónikus gyulladás és inzulinrezisztencia.

Molekuláris szinten a gyulladás az IRS-1 és a PPARγ célzásával inzulinrezisztenciát vált ki.

Gyulladás és IRS-1 (1. inzulinreceptor szubsztrát)

A gyulladás gátolja a PPARγ funkciót

Az IKKβ/NF-κB (nukleáris faktor kappa B) út egy domináns gyulladásos jelátviteli út. Az utat aktívan vizsgálták az elhízás terén, miután kiderült, hogy az IKKβ inzulinrezisztenciát vált ki elhízott egerekben 37. Az IKK szerin-kináznak három fő izoformája van, köztük az IKKα (IKK1), az IKKβ (IKK2) és az IKKγ, amelyekhez IKKβ szükséges az NF-κB 38 aktiválásához. Elhízás esetén az IKKβ-t különféle intracelluláris jelek aktiválják, például ROS, ER stressz, DAG és ceramid. Az IKKβ-t extracelluláris ingerek is aktiválják, beleértve a TNF-a, IL-1, a 11-es zsírsavakat és a 39 oxigénhiányt. Az IKKβ az NF-κB aktiválását indukálja a Kappa B alfa (IκBα) 40 inhibitorának foszforilezésével. .

Az NF-κB mindenütt megtalálható transzkripciós faktor, amely a Rel család két alegységéből áll, amely hét tagot tartalmaz, p65 (RelA), p50 (NF-κB1), c-Rel, RelB, p100, p105, p52 41. Ezek a tagok egy homodimert vagy heterodimert alkotnak, amely szabályozza a gén transzkripcióját. A legtöbb esetben az NF-kB a p65 és a p50 heterodimere. A P65 tartalmazza a transzaktivációs domént és közvetíti az NF-κB transzkripciós aktivitását. A P50 gátolja a p65 42 transzkripciós aktivitását, és az NF-KB aktivitása fokozódik a p50 43 knockout egerekben. Az NF-κB gátolja a PPARγ funkciót a transzkripciós koaktivátorokért folyó verseny vagy a corepresszorok cseréje révén a PPARy 44-gyel. Ez a folyamat felelős a PPAR célgének, például a CAP és az IRS-2 gátlásáért. Vizsgálatunk azt mutatja, hogy az IKK elősegíti a HDAC3 aktivitását a corepresszor nukleáris komplexben. Az IKK indukálja a HDAC3 nukleáris transzlokációját a citoplazmából. A citoszolban a HDAC3 társul IκBα-val, és az IκBα lebomlása elősegíti a HDAC3 transzlokációját a sejtmagban. A PPARγ inaktiválása az IRS-2, egy jelzőmolekula expressziójának elnyomásához vezet az inzulin jelátviteli útvonalaiban a Glut4 transzlokációhoz.

Szabad zsírsavak és inzulinrezisztencia.

A megemelkedett plazma szabad zsírsavak (FFA) inzulinrezisztenciát váltanak ki elhízott és cukorbetegeknél 45. Már 1983-ban tudni lehetett, hogy a lipid infúzió 46, 47 inzulinrezisztenciát okoz. Az FFA-k in vivo inzulinrezisztenciát okozó mechanizmusának vizsgálatához a patkányokat hiperinsulinémiás-euglikémiás szorítóban teszteltük 5 órás lipid/heparin infúzió után, amely megemelte az FFA 47 plazmakoncentrációját. Az FFA-k az inzulinérzékenység hozzávetőlegesen 35% -os csökkenését eredményezték, amelyet a glükóz infúzió sebessége jelez (P 48. A Randle glükóz-zsírsav-ciklus szerint a szabad zsírsavak preferenciális oxidációja a glükózzal szemben fontos szerepet játszik az inzulinérzékenység patogenezisében. inzulinérzékenység.49 A zsíros metabolitok, például a ceramidok, a diacilglicerin vagy az acil-CoA lokális felhalmozódása a vázizomban és a májban aktiválhatja a szerin-kináz kaszkádot, ami az inzulinjelzés és a glükóztranszport hibáihoz vezet .