Revista Española Endocrinología Pediátrica - A sztatinok használata gyermekgyógyászatban, gyógyszerek hiperlipémiában
A családi hiperkoleszterinémia (FH) egy autoszomális domináns betegség, amely befolyásolja az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C) receptor funkcióját. Ez a betegség minden 500 egyedből 1-et érint heterozigóta formájában és 1 000 000-ből 1 homozigóta formájában, és az LDL-C magas plazmakoncentrációja jellemzi, amely már gyermekkora óta jelen van. Emiatt a HF-nek fontos kardiovaszkuláris kockázata van, amelynek klinikai megnyilvánulásai a felnőtt korban jelentkeznek. Bár az étrendi kezelés hatékonyan csökkenti az LDL-C szintet, ezek a legtöbb esetben még mindig nagyon kórosak, ezért szükséges a farmakológiai kezelés. Hagyományosan ioncserélő gyantákat használtak, de ezeket a gyógyszereket a betegek túlnyomó többsége rossz ízlésük és mellékhatásaik miatt elutasítja.
Ezért az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság engedélyezte a sztatinok használatát gyermekeknél az 1990-es években (1). Az azóta felhalmozott tapasztalat célja ennek a felülvizsgálatnak.
1. Általános szempontok
Jelenleg a következő sztatinok állnak rendelkezésre: lovasztatin, szimvasztatin, pravasztatin, fluvasztatin, atorvasztatin, cerivasztatin és rozuvasztatin.
Hatásmechanizmusa a 3-hidroxi-metil-glutaril-koenzim A-reduktáz, egy enzim, amely enzim a koleszterin szintézisének korlátozó lépését katalizálja (2). A sztatinok által okozott intracelluláris koleszterin koncentráció csökkenése az LDL receptorok túlzott expresszióját eredményezi; ezek a receptorok befogják az LDL-C-t, ami csökkenti annak plazmakoncentrációját.
Gátolhatják az apolipoprotein B-100 májszintézisét, és csökkenthetik a trigliceridekben gazdag lipoproteinek szintézisét és szekrécióját; Ez utóbbi tevékenységek felelősek azért, hogy képesek csökkenteni az LDL-C-értéket olyan homozigóta HF-ben szenvedő betegeknél, akiknél nincsenek működő LDL-receptorok.
A sztatinokat a májban citokróm P-450 izoenzimek metabolizálják, így kölcsönhatásba léphetnek más, ugyanúgy metabolizálódó gyógyszerekkel. A metabolitok eliminálódnak az epében és a vizeletben, ami az atorvasztatin esetében aktív metabolitokat eredményez, amelyek meghosszabbítják hatásukat. Ezért ez a sztatin tűnik a leghatékonyabbnak a plazma LDL-C koncentrációjának csökkentésében. Más sztatinok, például a lovasztatin és a szimvasztatin, átjutnak a vér-agy gáton, így hatékonyak lehetnek az agyi érelmeszesedés megelőzésében és kezelésében.
Általában a sztatinok az LDL-C-szintet nem kevesebb, mint 20% -kal csökkentik, az alkalmazott statintól és annak dózisától függően. A triglicerideket akár 20% -kal is csökkenthetik, bár nagyon változó módon, csakúgy, mint a HDL-C-re gyakorolt hatásuk.
A vizsgált egyéb hatások a gyulladáscsökkentő képességek, amelyek az ultraszenzitív fehérje C csökkentésével számszerűsíthetők, és az atheroma plakkok képződésében betöltött védő szerepe, amely bizonyos gyulladáscsökkentő citokinek növekedésével mérhető. Nagyon kevés adat áll rendelkezésre ezekről a hatásokról a gyermekkorban.
A legfontosabb mellékhatások a transzaminázok normál értéküknél háromszor nagyobb növekedése, amely a betegek 1-2% -ában fordul elő. Mialgiákat is okozhatnak, a foszfokreatin-kináz (CPK) normálértékéhez képest tízszeres növekedése, amely az esetek 0,1% -ában fordul elő. A myopathia kockázata fennáll, ha olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek szintén citokróm P-450 izoenzimekkel metabolizálódnak (makrolidok, ciklosporin stb.).
2. Jelzések
A gyermekgyógyászatban a legfontosabb indikáció a HF-ben van (2, 3). Statint kell alkalmazni, ha az alábbi állapotok egyike legalább 6-12 hónapos étrendi kezelés után jelentkezik: - Az LDL-C koncentráció nagyobb, mint 190 mg/dl - Az LDL-C koncentráció nagyobb, mint 160 mg/dl, és: • a családban kórházban előfordult kardiovaszkuláris, cerebrovaszkuláris vagy perifériás vaszkuláris betegség 55 éves kor előtt a szülőknél vagy nagyszülőknél, vagy • 2 vagy több kockázati tényező létezik: magas vérnyomás, dohányzás, elhízás, ülő életmód.
Vannak más olyan betegségek is, amelyeknél fennáll az érelmeszesedés kockázata (1. táblázat) (4) .
A homozigóta HF a magas kockázatú, a közepes kockázatú csoportba pedig heterozigóta tartozik.
Mindezen betegségek esetén az életmódváltás és a szív egészséges étrend kipróbálása után, ha a kóros LDL-C koncentráció továbbra is fennáll, statint kell adni. Azoknál a betegségeknél, amelyeknél nagy az ateroszklerózis kockázata, annak alkalmazása jelezhető, ha az LDL-C koncentráció magasabb, mint 130 mg/dl.
Vannak olyan egyéb körülmények, amelyek észrevétlenek maradhatnak, amelyek jelenléte kedvezhet a kábítószer-kezelésnek, például az orális fogamzásgátlók vagy az alkoholfogyasztás. Ezenkívül más olyan atherogén kockázati tényezők is ismertek, amelyek gyermekkorban és serdülőkorban kimutathatók, és amelyek nem kapcsolódnak közvetlenül a már felsorolt "klasszikus" kockázati tényezőkhöz. Ezek az új „feltörekvő” kockázati tényezők (2. táblázat) az egyes esetekben segíthetnek a farmakológiai kezelés eldöntésében (5) .
Elvileg a gyógyszeres kezelés megkezdésének kora körülbelül 10 év, közvetlenül azelőtt, hogy az artériás lipid stríák rostos plakkokká válnának, ami lehet, hogy irreverzibilis elváltozás.
Javasoljuk, hogy a betegeknek a Tanner II. Stádiumában kell lenniük, és a nők menarche-t szenvedtek (1). Azonban a legújabb tanulmányok, amelyekben az artériás fal intima-media vastagságát mérték FH-ban szenvedő gyermekeknél, kimutatták, hogy a korai kezelés, 8 éves kortól kezdve, a pravasztatinnal szemben a placebóval szemben szignifikánsan csökkenti a a nyaki carotis, sőt visszafejlődhet, és 4 éven keresztül jelentős káros hatások nélkül (6). Emiatt az Amerikai Gyermekgyógyászati Akadémia Táplálkozási Bizottsága (3) javasolta annak lehetőségét, hogy a gyógyszeres kezelés megkezdésének életkorát 10 évről 8 évre csökkentse, bár ez továbbra is vitatott kérdés (7). Mindenesetre a megjelenés korát egyedileg kell értékelni, figyelembe véve az összes fent felsorolt tényezőt (klasszikus és kialakulóban lévő).
3. Dózis. Vezérlők.
Mivel a különböző sztatinok hatékonysága eltérő, az ajánlott dózisok: lovastatin 40 mg/nap, atorvasztatin 10-20 mg/nap, pravastatin 10-20 mg/nap 13 évig, majd 10-40 mg/nap, szimvasztatin 20 mg/1. nap). A többi sztatinra vonatkozóan nincsenek konkrétabb dózisok, mivel a gyermekgyógyászatban nagyon korlátozottak az adatok.