A sejthalálban a mitokondriumból felszabaduló mérgező fehérjék - onkogén - Oncogen 2021

Összegzés

Hozzáférést a

Bevezetés

sejthalálban

Teljes méretű kép

Először leírjuk a citokróm c-t, az első mitokondriális fehérjét, amely apoptotikus körülmények között a mitokondriumokból került ki. A citokróm c kaszpasz kaszkádot generál az apoptózis képződésének elősegítésével, mindaddig, amíg az apoptotikus proteáz-aktiváló 1-es faktor (Apaf-1) expresszálódik. Ezután a G endonukleázra és az apoptózist indukáló faktorra (AIF) összpontosítunk, amelyek mind hozzájárulnak a nukleáris DNS lebontásához. Az apoptotikus DNS károsodásához való hozzájárulását az apoptotikus sejtpusztulás során aktív egyéb nem mitokondriális nukleázok létezésének összefüggésében tárgyalják. A citokróm c mellett egyéb mitokondriális tényezők, például Smac/DIABLO és HtrA2/OMI is hozzájárulhatnak a kaszpáz aktiválásához, akár közvetett módon. A Smac/DIABLO és a HtrA2/OMI antagonizálja az apoptózis fehérjék (IAP) inhibitorát, a sejtes kaszpáz inhibitorok családját. A Smac és a HtrA2/OMI azonban kaszpáztól független sejthalált is okoz, még ismeretlen mechanizmusok révén.

Citokróm c

A nukleáris kromatin kondenzáció és a DNS fragmentáció mitokondriális mediátorai.

G endonukleáz

Apoptózis indukáló faktor

A megfelelő AIF homológok felszabadulása a mitokondriumokból és azok transzlokációja a sejtmagba a Dictyostelium discoideum és a fonálféreg C. elegans konzervált (Arnoult et al., 2001; Wang et al., 2002). Megjegyzendő, hogy az AIF fonálféreg-ortológusa, a WAH-1 expressziójának csökkentése csak késlelteti a programozott fonálféreg-sejtek pusztulását (PCD). Nem világos, hogy az AIF kölcsönhatásba lép-e és stimulálja-e az endonukleáz G aktivitását emlősökben, ahogy ez a C. elegans társaival van. .

Az AIF-rel (AMID) és a p53-érzékeny 3-as génnel (PRG3) homológ mitokondriális asszociált sejthalál-induktor az AIF-hez kapcsolódik (Ohiro és mtsai, 2002; Wu és mtsai, 2002). Az AMID egy AIF homológ flavoprotein, amelyről feltételezik, hogy a WMO-hoz kapcsolódik. Az AMID túlzott expressziója a 293T sejtekben apoptotikus sejthalált vált ki, amelyet a Bcl-2, CrmA vagy a zVAD-fmk nem tudott gátolni. A PRG3 a citoplazmában található, és feltételezett oxidoreduktáz-aktivitása apoptotikus funkciója miatt elosztható. Az AMID vagy a PRG3 által kiváltott sejthalál molekuláris hatásmechanizmusa nem világos.

A kaszpáztól és a G endonukleáztól függetlenül ható AIF kaszpázfüggő felszabadulása?

Smac/DIABLO és HtrA2/OMI: nem csak IAP antagonisták

Teljes méretű asztal

A $ config [ads_text16] nem található

Teljes méretű kép

Smac/DIABLO

Az a mechanizmus, amellyel a Smac/DIABLO kötődik az XIAP BIR2 doménjéhez, nem világos, bár ehhez szükséges az IBM és a dimer Smac/DIABLO (Wu et al., 2000; Chai et al., 2001). Ezzel szemben az aktív kaszpáz-3 és -7 interakciója az XIAP BIR2 doménjével nem jár szabad N-terminállal vagy IBM-lel. Hogyan tudja a Smac/DIABLO enyhíteni az XIAP által közvetített kaszpáz-3 és -7 gátlást? Úgy tűnik, hogy a válasz a dimer struktúrában rejlik, ezért a Smac/DIABLO kétértékű jellege és több BIR domén jelenléte az XIAP-ban. In vitro kaszpázaktivitást és kötési vizsgálatokat használva Huang és mtsai. (2003) nemrégiben kimutatta, hogy a Smac/DIABLO dimerként lép kölcsönhatásba egy XIAP molekulával, egyidejűleg kötve a BIR2 és BIR3 doméneket. Ez a kölcsönhatás a szubnanomoláris disszociációs állandóval (KD) történik, míg a Smac/DIABLO kölcsönhatása az XIAP BIR2 vagy BIR3 doménjével egyedileg történik a mikromoláris KD-vel. Ez jó példa az aviditásra, a két molekula közötti kötőerőre, amelyet két vagy több interakciós hely határoz meg. Ez az XIAP iránti erős affinitás lehetővé teszi a Smac/DIABLO számára, hogy in vitro kiszorítsa a kaszpáz-7-et (és a kaszpáz-9-et) az XIAP-ból, megkönnyítve azok aktivációját.