CIDOFOVIR 375 MG5 ML - PLM
ÖSSZETÉTEL: Minden ml 75 mg vízmentes Cidofovir-t tartalmaz.
Terápiás javallatok: A Cidofovir 375 mg/5 ml a CMV retinitis kezelésére javallt szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) szenvedő és vesekárosodás nélküli felnőtteknél. Csak akkor szabad használni, ha más gyógyszereket nem tartanak megfelelőnek.
FARMAKODINAMIKAI TULAJDONSÁGOK: A Cidofovir 375 mg/5 ml egy citidin-analóg, amely in vitro és in vivo aktivitást mutat az emberi citomegalovírus (HCMV) ellen. A ganciklovir-rezisztens HCMV törzsek érzékenyek lehetnek a cidofovirra. A Cidofovir 375 mg/5 ml a vírus DNS-szintézisének szelektív gátlásával elnyomja a HCMV replikációt. A biokémiai adatok alátámasztják a HSV-1, HSV-2 és HCMV DNS polimerázok szelektív gátlását a Cidofovir aktív intracelluláris metabolitja, a Cidofovir-difoszfát segítségével.
A cidofovir-difoszfát 8-600-szor alacsonyabb koncentrációban gátolja ezeket a víruspolimerázokat, mint az emberi alfa, béta és gamma sejtes DNS polimerázok gátlásához szükséges koncentráció. A cidofovir beépülése a vírus DNS-be a vírus DNS szintézisének sebességének csökkenését eredményezi.
A cidofovir folyékony fázisú endocitózis révén jut be a sejtekbe, és foszforilálódik cidofovir-monofoszfáttá, majd cidofovir-difoszfáttá. A Cidofovir hosszan tartó vírusellenes hatása metabolitjainak felezési idejével függ össze; A cidofovir-difoszfát megmarad a sejtekben, felezési ideje 17-65 óra, a cidofovir-foszfát-kolin addukt felezési ideje 87 óra.
Vírusellenes aktivitás: A cidofovir in vitro aktív a herpesviridae családba tartozó HCMV ellen. A vírusellenes aktivitás szignifikánsan alacsonyabb koncentrációban figyelhető meg, mint a sejthalált okozó.
Az in vitro érzékenységet a cidofovirra a következő táblázat mutatja be:
A vírusszaporodás gátlása sejttenyészetekben Cidofovir segítségével
A CMV vad típusú tenyészetei
Ganciklovir-rezisztens CMV kultúrák
Foscarnet-rezisztens CMV kultúrák
A CMVH elleni in vivo aktivitást a Cidofovir alkalmazásával végzett ellenőrzött klinikai vizsgálatok igazolták a CMV retinitis kezelésére AIDS-es betegeknél, amelyek statisztikailag szignifikáns késést mutattak a CMV retinitis progressziójáig a Cidofovir-nal kezelt betegeknél. A retinitis progressziójáig eltelt idő medián ideje a két hatékonysági vizsgálatban (GS-93-106 és GS-93-105 tanulmány) a 120 napos kezelési csoportokra vonatkozott, és nem érte el őket, a kezeletlen csoportoknál (a kezelés elhalasztása) pedig 22 és 21 nap volt. illetőleg.
A GS-93-107 vizsgálatban más gyógyszerekkel végzett kezelés után relapszusos betegeknél a retinitis progressziójáig eltelt átlagos idő 115 nap volt.
Vírusrezisztencia: A ganciklovir-rezisztens HCMV kultúrák in vitro kiválasztása után keresztrezisztenciát figyeltek meg a ganciklovir és a Cidofovir között, ganciklovir által szelektált mutációkkal a HCMV DNS polimeráz génben, de az UL97 gén mutációival nem. Nem figyeltek meg keresztrezisztenciát a foscarnet és a Cidofovir között a foscarnet által kiválasztott mutánsokkal. A Cidofovir által kiválasztott mutánsok mutációt mutattak ki a DNS-polimeráz génben és keresztrezisztenciát mutattak a ganciklovirral szemben, de érzékenyek voltak a foszkarettára.
Eloszlás: A 5 mg/kg Cidofovir infúzió beadása végén egy óra alatt, probeneciddel együtt adva az átlagos szérumkoncentráció (± SD) 19,6 (± 7,18) µg/ml volt. A teljes szérum clearance, az eloszlási térfogat egyensúlyi állapotban és a terminális eliminációs felezési idő átlagértéke 138 (± 36) mg/h/kg, 388 (± 125) mg/kg és 2,2 (± 0,5) h volt. ill. A dózisfüggetlen kinetikát a Cidofovir egyedi és 3 és 7,5 mg/kg közötti adagjaival igazolták. A Cidofovir in vitro plazma- vagy szérumfehérjéhez való kötődése 10% vagy kevesebb volt a Cidofovir 0,25-25 µg/ml koncentrációtartományban.
Kiválasztás: A cidofovir eliminációjának fő útja változatlan gyógyszer vese útján történő kiválasztása, glomeruláris szűrés és tubuláris szekréció volt. Normál vesefunkciójú betegeknél az intravénás dózis 80-100% -a 24 órán belül változatlan Cidofovirként gyűlt össze a vizeletben. A betegek szérumában vagy vizeletében nem találtak cidofovir-metabolitokat.
- A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- A Cidofovir alkalmazása ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek probenecid vagy más szulfonamid-származék nem adható.
- A cidofovir ellenjavallt veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.
- A Cidofovir és más potenciálisan nefrotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt.
- A Cidofovir közvetlen intraokuláris injekciója ellenjavallt; a közvetlen injekció az intraokuláris nyomás jelentős csökkenésével és a látás csökkenésével járhat
ÓVINTÉZKEDÉSEK ÉS FIGYELMEZTETÉSEK: A cidofovir csak intravénás infúzióhoz készült, és nem adható más módszerekkel, beleértve az intraokuláris injekciót, vagy helyileg. A cidofovirot csak megfelelő vérkeringésű vénákba történő infúzióval szabad beadni, lehetővé téve a gyors hígítást és eloszlást. A Cidofovir biztonságosságát és hatékonyságát a CMV retinitisen kívül más betegségek esetében nem igazolták AIDS-ben szenvedő felnőtteknél.
Vesekárosodás/hemodialízis: A cidofovir-kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance értéke ≤ 55 ml/perc vagy proteinuria ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl), mivel az optimális indukciós és fenntartó dózisok nem ismertek. közepes vagy súlyos vesekárosodás esetén. A Cidofovir hatékonysága és biztonságossága ilyen körülmények között nem bizonyított.
A magas fluxusú hemodialízis azt mutatta, hogy képes csökkenteni a cidofovir plazmaszintet körülbelül 75% -kal. A hemodialízis során kivont dózis frakciója 51,9 ± 11,0%.
Nefrotoxicitás: A Cidofovir alkalmazásával kapcsolatos fő dózist korlátozó toxicitás annak nefrotoxicitása, amely dózistól függ. A Cidofovir biztonságosságát nem vizsgálták olyan betegeknél, akik egyéb potenciálisan nefrotoxikus szereket kapnak (például: tenofovir, aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, intravénás pentamidin, adefovir és vankomicin).
A Cidofovir nem adható együtt tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó gyógyszerekkel a Fanconi-szindróma kockázata miatt.
A Cidofovir-kezelés megkezdése előtt legalább 7 nappal javasolt felfüggeszteni a potenciálisan nefrotoxikus szereket.
A 3,0 mg/kg, 5,0 mg/kg vagy 10,0 mg/kg Cidofovir-tal kezelt betegeknél, egyidejűleg probenecid nélkül, a proximális tubuláris sejtek sérülésének bizonyítékai alakultak ki, beleértve a glikozuriát és a csökkent foszfát-, húgysav- és szérum-hidrogén-karbonát-tartalmat, valamint a szérum kreatininszintjének emelkedését. . A nephrotoxicitás jelei egyes betegeknél részben visszafordíthatók voltak. A probenecid egyidejű alkalmazása kulcsfontosságú a Cidofovir kifejezett nefrotoxicitásának csökkentéséhez olyan mértékben, ahol a Cidofovir-terápia előny/kockázat egyensúlya elfogadható.
A nephrotoxicitás megelőzése: A kezelést orális probenecid adagolásával és megfelelő intravénás sóoldattal történő előzetes dehidratációval kell kiegészíteni a Cidofovir minden egyes dózisával. A klinikai hatékonyság értékelésével kapcsolatos összes klinikai vizsgálatot probenecid és Cidofovir egyidejű alkalmazásával végezték. 2 gramm probenecidet kell beadni 3 órával a Cidofovir dózisa előtt, és 1 grammot a Cidofovir 1 órás infúziójának befejezése után 2 és 8 órával (összesen 4 grammig). A probenecid alkalmazásával járó lehetséges hányinger és/vagy hányás csökkentése érdekében a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ételt fogyasszanak, mielőtt a probenecid minden egyes adagját megkapják. Lehet, hogy hányáscsillapítóra van szükség.