ECULIZUMAB VADEMECUMBAN
LEÍRÁS
Az eculizumab egy humanizált IgG2 monoklonális antitest, amelyet egér myeloma sejttenyészetekben állítanak elő. Emberi állandó régiókból és egér komplementaritást meghatározó régiókból áll, amelyeket a nehéz és a könnyű lánc változó szegmenseiben egy emberi keretbe oltottak be. Az eculizumab két 448 aminosav nehézláncból és két 214 aminosav könnyű láncból áll, molekulatömege körülbelül 148 kDa. Paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (más néven Marchiafava-Micheli szindróma) és atipikus hemolitikus urémiás szindróma esetén a hemolízis csökkentésére szolgál.
A cselekvés mechanizmusa: Az eculizumab egy monoklonális antitest, amely specifikusan nagy affinitással kötődik a C5 komplementfehérjéhez, így gátolja annak hasítását a C5a és C5b-nél, és megakadályozza a C5b-9 komplement terminális komplex képződését. Az ekulizumab gátolja a terminális komplement-mediált intravaszkuláris hemolízist paroxysmalis éjszakai hemoglobinuriában és komplement-mediált thromboticus mikroangiopathiában (TMA) szenvedő betegeknél atípusos hemolitikus urémiás szindrómában szenvedő betegeknél.
A paroxizmális éjszakai hemoglobinuriában szenvedő betegek genetikai mutációja olyan kóros vörösvérsejt-populációk (PNH-sejtek) létrejöttéhez vezet, amelyekben hiányosak a terminális komplement gátlók, így az eritrociták érzékenyek a tartós terminális komplement által közvetített rombolásra. Ezeknek a sejteknek a pusztulása és elvesztése (intravaszkuláris hemolízis) rendellenes vörösvértestszámot (vérszegénység), valamint fáradtságot, működési nehézségeket, fájdalmat, sötét vizeletet, légszomjat és vérrögöket eredményez. S atípusos hemolitikus urémiás szindrómában a komplement aktivitás szabályozásának károsodása a terminális komplement kontrollálatlan aktiválódásához vezet, ami thrombocyta aktiválódást, endothel sejtek károsodását és trombotikus mikroangiopathiát eredményez.
Farmakokinetika: az emberi antitestek endocita emésztésen mennek keresztül a reticuloendothelialis rendszer sejtjeiben. Az eculizumab csak természetes aminosavakat tartalmaz és nincs ismert aktív metabolitja. Az emberi antitesteket elsősorban a lizoszomális enzimek katabolizálják, amik kis aminosavakat és peptideket képeznek.
Egy rekeszes modellt alkalmaztak az eculizumab farmakokinetikai paramétereinek becslésére többszöri adagolás után 40 paroxysmalis éjszakai hemoglobinuriában szenvedő betegnél. Ebben a modellben az eculizumab clearance-e 22 ml/óra volt, az eloszlási térfogat pedig 7,7 L. A plazma felezési ideje 272 ± 82 óra, a 26. héten megfigyelt maximális koncentráció pedig 194 ± 76 mg/ml volt. Paroxysmalis éjszakai hemoglobinuriában szenvedő betegeknél a farmakodinamikai aktivitás közvetlenül korrelál az eculizumab szérumkoncentrációival, és a minimális koncentráció 35 μg/ml feletti szinten tartása a betegek többségében a hemolitikus aktivitás gyakorlatilag teljes blokkolását okozza.
Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az eculizumabok kiválasztásának/eliminációjának máj-, vese-, tüdő- vagy gyomor-bélrendszeri útjának értékelésére. A normál vesében az antitestek nem választódnak ki, és méretük miatt nem szűrődnek le.
Az eculizumab clearance-ét és felezési idejét a plazmacsere-beavatkozások során is értékelték. A plazmacsere az eculizumab koncentrációjának körülbelül 50% -os csökkenését eredményezte 1 órás beavatkozás után, és az eculizumab eliminációs felezési ideje 1,3 órára csökkent. Az atipikus hemolitikus urémiás szindrómában szenvedő, plazma infúzióban vagy plazmacserében részesülő betegeknek további ekulizumab adag ajánlott. .
Toxicitás: Hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Genotoxicitási vizsgálatokat sem végeztek.
Bár az eculizumab termékenységre gyakorolt hatását állatokon nem vizsgálták, hím és nőstény egerek intravénás injekciói egér anti-C5 antitesttel legfeljebb 4,8-szorosa az ekulizumab klinikai dózisának ekvivalensének nem voltak káros hatásai.
Állat reprodukciós vizsgálatokat végeztek egereken egér anti-C5 antitest dózisával, amely 2-4-szer (alacsony dózis) és 4-8-szor (nagy dózis) közelítette meg az eculizumab humán ajánlott dózisát. Amikor az állatokat a párzástól a korai vemhességig kitették az antitestnek, a termékenység vagy a reproduktív teljesítmény csökkenését nem figyelték meg. Amikor az anya az antitestnek az organogenezis során történt, két esetben a retina diszpláziáját és egy köldök sérvét figyelték meg a legnagyobb antitestdózisnak kitett anyák 230 kölyke között. Az expozíció azonban nem növelte a magzati veszteséget vagy az újszülöttek halálát. Amikor az anya az antitestnek az implantációtól az elválasztásig terjedő expozíciója következett be, nagyobb számú elhulló vagy elhullott kan kölyköt figyeltek meg. (1/25 kontroll, 2/25 az alacsony dózisú csoportban, 5/25 a nagy dózisú csoportban). A túlélő kölykök normális fejlődéssel és reproduktív funkcióval rendelkeztek.