MIGLUSTAT VADEMECUMBAN
LEÍRÁS
A miglustat a glikozilceramid-szintáz enzim inhibitora, amely enzim a legtöbb glikoszfingolipid szintézisének első lépése. Az 1. típusú Gaucher-kórt a glükocerebrozidáz funkcionális hiánya okozza, amely enzim közvetíti a glikozilceramid-glikoszfingolipid lebomlását. Az a tény, hogy a glükozilceramid nem bomlik le, ennek az anyagnak a szöveti makrofágokban történő lizoszómális tárolódását okozza, ami általános patológiához vezet. A tárolt glükozilceramidot tartalmazó makrofágok jellemzően a májban, a lépben és a csontvelőben, esetenként a tüdőben, a vesében és a belekben találhatók. A másodlagos hematológiai következmények közé tartozik a súlyos anaemia és a thrombocytopenia, a jellegzetes progresszív hepatosplenomegalia mellett. A csontváz szövődményei közé tartozik az osteonecrosis és az osteopenia másodlagos kóros törésekkel. Az enzimpótló terápia a kezelés szokásos eleme a legtöbb beteg számára, akiknek a betegség kezelésére van szükségük.
A cselekvés mechanizmusa: ésA miglustat versenyképes és reverzibilis inhibitoraként működik a glükozil-keramid-szintáz enzim, a kiindulási enzim a reakciók sorozatában, amelyek a legtöbb glikoszfingolipid szintéziséhez vezetnek. A miglustat kezelés célja a glikoszfingolipid bioszintézis sebességének csökkentése úgy, hogy a szubsztrát mennyisége olyan szintre csökkenjen, amely lehetővé teszi a hiányos glükocerebrozidáz enzim maradék aktivitásának hatékonyabbá tételét (szubsztrát redukciós terápia). In vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a miglustat csökkentheti a glükozilceramid alapú glikoszfingolipidek szintézisét.
Farmakokinetika: 100 mg orális dózist követően a maximális plazma-koncentráció (Tmax) 2-2,5 órán belül elérhető a Gaucher-kórban szenvedő betegeknél. A plazmakoncentrációk biexponenciális csökkenést mutatnak, amelyet rövid eloszlási és hosszabb eliminációs fázis jellemez. A miglustat tényleges felezési ideje körülbelül 6–7 óra, ami azt jelzi, hogy az egyensúlyi állapot 1,5–2 nappal el fog érni a napi háromszoros kezelés megkezdése után. A Miglustat 50 és 100 mg dózisban, naponta háromszor, legfeljebb 12 hónapig adva Gaucher-kórban szenvedő betegeknél, lineáris farmakokinetikát mutat.
A miglustat étellel együtt történő alkalmazása a miglustat felszívódási sebességének csökkenéséhez vezet (a maximális szérumkoncentráció [Cmax] 36% -kal csökken, a Tmax késése pedig 2 óra, de statisztikailag nem befolyásolja a felszívódás mértékét ( Az AUC 14% -kal csökken) A 100 mg miglustat kapszula átlagos orális biohasznosulása körülbelül 97%, összehasonlítva az éhomi körülmények között alkalmazott orális oldattal.
A miglustat nem kötődik a plazmafehérjékhez. A látszólagos megoszlási térfogat 83-105 liter Gaucher-kórban szenvedő betegeknél, ami azt jelzi, hogy a miglustat az extravaszkuláris szövetekben oszlik meg.
A miglustat kiválasztásának fő útja a vese. A miglustat változatlan formában ürül a vizelettel. A vesekárosodás jelentős hatással van a miglustat farmakokinetikájára, ami megnövekedett szisztémás expozíciót eredményez ezeknél a betegeknél. Nincs bizonyíték arra, hogy a miglustat emberben metabolizálódna.
Korlátozott adatok a Fabry-betegségben és a károsodott vesefunkcióban szenvedő betegekről azt mutatják, hogy a miglustat clearance-e csökken a csökkent vesefunkcióval. Ezért súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a miglustat-kezelés nem ajánlott.
Toxicitás: a miglustaát hím és nőstény Sprague Dawley patkányok szájon át történő beadása 2 évig 30, 60 és 180 mg/kg/nap dózisban, a herék intersticiális sejtek (Leydig sejtek) hiperpláziájának és adenómájának gyakoribb előfordulását eredményezte hím patkányokban. dózisszintek. A legalacsonyabb dózisú szisztémás expozíció alacsonyabb vagy összehasonlítható volt az embernél megfigyeltével az ajánlott dózisoknál. A daganatok előfordulásának gyógyszerrel összefüggő növekedését egyetlen szervnél sem figyelték meg
patkányok, sem hímek, sem nőstények. A súlycsökkenés és a hasmenés, valamint a gyomor-bélrendszer nyálkahártyájának elváltozásai (eróziói és fekélyei) voltak a fő hatások, amelyek minden fajra jellemzőek. Az állatoknál olyan dózisoknál megfigyelt egyéb hatások, amelyek a klinikán alkalmazotthoz hasonló expozíciós szintet eredményeznek, a nyirokszervek változásai. az összes vizsgált faj esetében a transzaminázszint változásai, a pajzsmirigy és a hasnyálmirigy vakuolizációja, szürkehályog, nephropathia és szívizomelváltozások patkányokban.
A miglustat szájon át történő beadása hím és nőstény CD1 egereknek 2 évig 210, 420 és 840/500 mg/kg/nap dózisokkal (fél év után csökkentve az adagot) mindkét nemnél növelte a vérnyomást. gyulladásos és hiperplasztikus elváltozások a vastagbélben. A vastagbél karcinómáit alkalmanként minden dózisnál megtalálták, statisztikailag szignifikánsan növekedett a magasabb dózisú csoportban. E megállapítások jelentősége emberben nem ismert. A daganatok incidenciája más szervekben nem emelkedett gyógyszerrel.
A miglustat nem mutatott mutagén vagy klasztogén hatást az elemben.
genotoxicitási vizsgálati szabvány.
Patkányokon végzett többszöri dózisú toxicitási vizsgálatok hatásokat mutattak a here szemfenéki hámjára. Más vizsgálatok a spermiumok paramétereinek (motilitása és morfológiája) változását tárták fel, egybeesve a termékenység megfigyelt csökkenésével. Ezek a termékenységre gyakorolt hatások a betegeknél tapasztaltakhoz hasonló expozíciós szinteken jelentkeztek.