Új perspektívák terápia; Használja policisztás vesebetegségben autók; domináns csillám Nefrológia
A nefrológia a spanyol Nefrológiai Társaság hivatalos kiadványa. A folyóirat cikkeket közöl a nephrológiával, a magas vérnyomással, a dialízissel és a vesetranszplantációval kapcsolatos alapvető vagy klinikai kutatásokról. A folyóirat követi a szakértői értékelési rendszer előírásait, így minden eredeti cikket a bizottság és a külső bírálók is értékelnek. A folyóirat spanyol vagy angol nyelven írt cikkeket fogad el. A nefrológia az International Journal of Medical Journal Editors (ICMJE) és az Etikai Kiadványok Bizottsága (COPE) publikációs szabványait követi.
Indexelve:
MEDLINE, EMBASE, IME, IBEC, Scopus és SCIE/JCR
Kövess minket:
Az impakt faktor az előző két évben a kiadványban megjelent művek átlagosan egy évben kapott idézetek számát méri.
A CiteScore a közzétett cikkenként kapott idézetek átlagos számát méri. Olvass tovább
Az SJR egy tekintélyes mutató, amely azon az elképzelésen alapul, hogy az összes idézet nem egyenlő. Az SJR a Google oldalrangjához hasonló algoritmust használ; a publikáció hatásának mennyiségi és minőségi mértéke.
A SNIP lehetővé teszi a különböző tantárgyakból származó folyóiratok hatásának összehasonlítását, korrigálva az idézés valószínűségében a különböző tantárgyak folyóiratai között fennálló különbségeket.
Az autoszomális domináns policisztás vesebetegség (ADPKD) az ESRD gyakori oka felnőtteknél. Jelenleg nincs külön kezelése, de az utóbbi években nagy előrelépés történt a citogenezis folyamatának megértésében és a betegség patogenezisének megértésében. Egyértelmű bizonyítékok támasztják alá a hámsejtek proliferációjának, a transzepitheliális folyadék szekréciójának és az extracelluláris mátrix átalakításának túlsúlyát. Ezen bizonyítékok alapján és a vese térfogatának progresszióját hatékonysági paraméterként különféle terápiás megközelítéseket tesztelnek az ADPKD szempontjából (I. táblázat).
AZ ÚJ TERAPEUTIKAI CÉLOKAT KÉPZŐ POLITIKAI EPITELI SEJT FENOTÍPUS VÁLTOZTATÁSAI
A policisztás hámsejtben leírt változások többszörösek, ennek ellenére még sok mindent tudni kell. Csak azokra a változásokra fogunk összpontosítani, amelyek terápiás lehetőségeket eredményeznek.
Az 1. és 2. policisztineket (PQ1, PQ2) találták többek között az elsődleges csillókban. Felmerült, hogy ezek a csillók áramlásérzékelőként működnek a vesetubulusban, és az áramlásra reagálva kalcium beáramlást idéznek elő a sejtbe, amelyet a kationcsatornaként működő PQ2 közvetít. A rendellenes PQ2 (vagy a kettő közötti kölcsönhatás miatt kóros PQ1) az intracelluláris kalcium csökkenéséhez vezetne. Másrészt bizonyíték arra, hogy a cAMP szintje megemelkedett ebben a betegségben. Az alacsony intracelluláris kalcium proliferatív választ idézhet elő a megnövekedett cAMP-szintre, amely antiproliferatív hatású egy normális hámsejtben. Kimutatták, hogy a megemelt cAMP fontos szerepet játszik a folyadék szekréciójában is. A PQ1 kötődik a G fehérjékhez, amelyek általában a fehérjéhez kötött receptorokra hatnak, amelyeknek a funkciója a cAMP gátlása. Ezért a PQ1 hiánya vagy a kóros PQ1 a cAMP növekedését feltételezi. Ez a cAMP megkönnyíti az aquaporin 2 vándorlását az apikális membránba különféle mechanizmusok révén, növelve az 1. membrán ozmotikus permeabilitását (1. ábra).
Az ADPKD-ben korai koncentrációs hiba lép fel a ciszták által történő vesebontás előtt, amelynek feltehetően az aquaporin 2 apikális membránra történő nem megfelelő transzlokációja vezethető vissza, valószínűleg az F-aktin depolimerizációjának hibája miatt másodlagos. al., kimutatták a vazopresszin káros szerepét a policisztás vesékben. A vazopresszin génhez kiütési patkányok felhasználásával és policisztás patkányokkal való keresztezéssel kimutatták, hogy vazopresszin nélküli policisztás patkányoknál gyakorlatilag nem alakul ki betegség, míg exogén vazopresszin beadása esetén policisztás betegség alakul ki 2. Ez a megfigyelés alátámasztja a vazopresszin kulcsszerepét a citogenezisben.
Másrészt a PQ1 és a tuberin közötti kölcsönhatást mutatták be: A tuberin a TSC2 gén által kódolt fehérje, amely a tuberous sclerosis 2 formájának egyikét okozza. Úgy tűnik, hogy a PQ1 szabályozza az mTOR-t (a rapamicin emlős célpontja) a MAP és a Ser kinázok 3 révén. Az mTOR serkenti a sejtek növekedését és szaporodását, másrészt az mTOR gátlása kedvez az apoptózisnak. A tuberin-hamartin komplex (a TSC1 gén által kódolt fehérje) gátolja az mTOR-t. Bizonyíték van arra, hogy a PQ1 kölcsönhatásba lép a tuberinnel, de közvetlenül az mTOR-tal is. Ily módon a PQ1 diszfunkció mTOR aktivációhoz vezetne. A vese hámsejtjei magas mTOR aktivitást mutatnak a posztnatális fejlődésben, míg felnőttkorban gyakorlatilag inaktívak, csak vese "javítás" esetén aktiválódnak (pl. Kompenzatív vese hipertrófia, veseelzáródás). Az mTOR aktivációjának bemutatása policisztás vesékben arra utal, hogy ez egy folyamatos "haszontalan" javító mechanizmus, amely elősegíti az extracelluláris mátrix lerakódását, proliferációját és fibrózisát. .
A vese térfogata, mint a PKRAD-KEZELÉS HATÉKONYSÁGÁNAK MÉRTÉKE
Az ADPKD vesefunkciójának lassú romlása, valamint a kezelés várható hatástalansága előrehaladott veseelégtelenségi fázisokban szükségessé tette a betegség progressziójának objektív mérésének validálását. Az NIH szponzorált egy nagy észak-amerikai multicentrikus tanulmányt erre a célra: CRISP (Consortium for Radiologic Imaging Studies of PKD). A legrelevánsabb eredmény az a bizonyíték volt, hogy az MRI a legjobb technika a cisztás és a vese térfogatának változásainak megbecsülésére ebben a betegségben, rövid utánkövetési időszakok esetén. Azt tapasztalták, hogy a vese "növekedési" sebessége állandó marad egy adott beteg esetében, hogy egy adott életkorban a nagyobb veséjű beteg gyorsabban fejlődik, és hogy a 750 cm3-nél nagyobb vese térfogat rossz prognosztikai tényező a betegség előrehaladásához 5, 6. .
Vazopresszin receptor antagonisták
A V2 receptorok a fő sejtek bazolaterális membránján helyezkednek el a disztális tubulus utolsó részében és a gyűjtőcsatorna mentén. Ezek a receptorok egy olyan G fehérjéhez kapcsolódnak, amely serkenti a cAMP termelését.
A vazopresszin hatása a V2 receptorokon keresztül a gyűjtőcsatornákból származó hámsejtek cAMP szintjére, a cAMP citogén hatásával együtt arra az ötletre vezetett, hogy a policisztás állatmodelleket a vazopresszin V2 receptorainak antagonistáival kezeljék. Kezdetben a V2: OPC-31260 antagonistát használták domináns, recesszív policisztás betegség és nephronoptysis állatmodelljeiben, biztató eredménnyel. Ezt követően az OPC-41061 antagonistát (Tolvaptan) alkalmazták, mivel ez volt a legmagasabb affinitással az emberi V2 receptorokkal szemben PCK patkányokban. Kimutatták, hogy nagyon hatékony a cAMP-szint, a vese súly, a cisztás térfogat, a fibrózis, valamint az apoptotikus és mitotikus indexek csökkentésében. Mivel a májban nem voltak V2 receptorok, a máj cisztás patológiájának javulását nem észlelték 8 .