A koleszterinszint csökkentésére szolgáló új biológiai gyógyszerek utólagos bizonyítékai
* Utólagos bizonyítékok: tudományos bizonyítékok a gyógyszerek hatékonyságáról és biztonságosságáról az orvosi nihilizmus korában
iPCSK-9: ÚJ KÁROK A KOLESZTERIN KEZELÉSE SZÁMÁRA, ÚJ KORSZAK KARDIOVASZKULÁRIS KOCKÁZATBAN?
A pro-protein konvertáz szubtilizin/9-es típusú kexin enzim (a továbbiakban: iPCSK-9) monoklonális antitestek gátlói új gyógyszerek a plazma koleszterinszint csökkentésére. A monoklonális antitestek az immunterápia egyik altípusa. Az immunterápiát általában használják az onkológiában, de a biomedicina számos területén alkalmazzák: szív- és érrendszeri betegségek (iPCSK-9), csontritkulás (denosumab), rheumatoid arthritis, pikkelysömör stb. Klinikai eredményeik általában szerények, és magas áruk van.
Az IPCSK-9 gyógyszerek kórházi adagolásra Spanyolországban. Az Európai Gyógyszerügynökség 2015 májusában jóváhagyta az alirocumab, az első iPCSK-9 használatát, és nem sokkal később a Spanyol Gyógyszerügynökség is engedélyt adott erre. 2018-ban az evolokumabot jóváhagyták. Gátolják az LDL-receptor lebontását a hepatocita felületén, növelik az LDL-c clearance-ét és csökkentik a plazma LDL-koleszterin szintjét.
Annak ellenére, hogy olyan gyógyszerekről van szó, amelyeket egyelőre nem használok az alapellátásban, a munkám területén, és a legtöbb, aki ezt a bejegyzést olvassa, nem fogja használni őket, példaként fogom felhasználni azokat a bizonyítékokat vagy teszteket, amelyek szükségesek ahhoz a biomedicinához beavatkozást hajt végre. Számos NoGracias-bejegyzés már kimutatta, hogy a biomedicinának komoly problémája van az elsődleges kutatások minőségével, a pozitív eredménnyel rendelkező vizsgálatok lehetetlen százaléka (95%), a visszavonások magas százaléka (40%) stb. A helyzet javítására javasolt megoldások egyike a jobb tanulmányok elvégzése.
Meg kell állítanunk a beavatkozás megvalósításához elfogult tanulmányok elfogadását, a rendkívül sürgős esetek kivételével. De nem tanulunk a hibáinkból. A gyógyszerek használatát egyszer és egyetlen elfogult klinikai vizsgálattal hagyják jóvá. Ezenfelül ezek a gyógyszerek példaként szolgálnak a szisztematikus áttekintések és metaanalízisek felhasználására is a rendelkezésre álló tudományos bizonyítékok kifehérítésére; és sajnálom, de a nem szisztematikus vagy elfogult tanulmányokból álló szisztematikus áttekintés elfogult és problémás szisztematikus áttekintés lesz, függetlenül attól, hogy mennyire jól sikerült. Általában a klinikai orvoslás kutatásának problémája a rossz minőségű elsődleges tanulmányok, és ezt meta-analízissel nem rögzítik, jobb primer vizsgálatokkal rögzítik
iPCSK-9: A BIZONYÍTVÁNY
Egy 2017-es Cochrane szisztematikus áttekintés [1] 20 klinikai vizsgálatot talált az iPCSK-9 alkalmazásával. A 20 klinikai vizsgálat közül 13-at hasonlított össze placebóval, 2-et ezetimibével, 5-öt ezetimib + sztatinokkal. És ebből a 20-ból csak 8-ban volt kardiovaszkuláris betegség előfordulási gyakorisága; a fennmaradó 12 csak azt vizsgálta, hogy ezek a gyógyszerek csökkentették-e a koleszterinszintet. Emlékezzünk arra, hogy a helyettesítő eredményekkel járó klinikai vizsgálatok nem szolgálják a beavatkozás hatékonyságának bizonyítását. A hatékonyságot bizonyítani kell a kemény kimenetelű intézkedéseken (betegség, halál), különösen, ha a kezelés megelőző.
Ehhez az áttekintéshez hozzá kell adni a New England Journal of Medicine 2018. november 7-én közzétett új tanulmányát [2], amely összehasonlítja az alirokumabot a placebóval az akut koszorúér-szindrómában szenvedő betegek kardiovaszkuláris morbiditása és mortalitása tekintetében. Tehát összesen 9 tanulmány áll rendelkezésünkre kemény eredménymérőkkel; Hozzászólok a legfontosabbakhoz.
Az áttekintésbe bevont tanulmányok közül csak 3-at kell figyelembe venni, mivel a többi kicsi, a konfidenciaintervallumot átívelő vizsgálatok 1, ezért statisztikailag nem szignifikánsak. A kis tanulmányok hozzáadása egy szisztematikus áttekintéshez vagy metaanalízishez nem oldja meg a statisztikai erő hiányának problémáját, és nem csökkenti a hamis pozitív kockázatát. Sokkal inkább fenntartja a problémát, és úgy tűnik, hogy kifehéríti a hibás elsődleges tanulmányok elfogultságát is. A problematikus elsődleges tanulmányok szisztematikus áttekintése elkerülhetetlenül problematikus szisztematikus áttekintés lesz. Nagy a valószínűsége annak, hogy téved, ha statisztikai teljesítmény nélküli kis tanulmányokat adunk hozzá [3].
A felülvizsgálat során figyelembe veendő kísérletek a következők: FOURIER, SPIRE-1/2 és ODISSEY LONG TERM, amelyekhez hozzáadom a néhány hónappal ezelőtt a NEJM, ODISSEY OUTCOMES.
A felülvizsgálat jegyzeteként el kell mondani, hogy az összes mellékelt vizsgálatot magasnak tartja az elfogultság kockázatának. Miért? Mert mindet az ipar finanszírozza. A Cochrane úgy véli, hogy az az egyszerű tény, hogy az ipar finanszírozza őket, olyan tanulmányokat eredményez, amelyekben nagy az elfogultság kockázata.
Egy 2017-es Cochrane-felülvizsgálat [4] (amely valójában egy régebbi frissítése) már kimutatta, hogy az ipar által finanszírozott tanulmányok nagyobb valószínűséggel mutatják be, hogy a beavatkozás hatékonyabb (RR 1,27), a következtetések pedig kedvezőbbek (RR 1,34). Ez a torzítás a szokásos elemzéssel és eszközökkel nem mutatható ki. Ez önmagában egy kategória, akárcsak a maszkolás vagy a véletlenszerűség hiánya. Az ODISSEY OUTCOMES próba, amelyet a felülvizsgálat nem tartalmaz, mint később, szintén nagy az elfogultság kockázatával, mivel az iparág finanszírozza.
A szisztematikus áttekintés azt mutatja, hogy az iPCSK-9 szerényen csökkenti a szív- és érrendszeri betegségek előfordulását, de nem befolyásolja a szív- és érrendszeri mortalitást vagy a teljes.
(1) ODISSEY HOSSZÚ TÁVÚ esszé[5]:
Egy post hoc elemzésben, vagyis abban az elemzésben, amelyet a végleges adatok megtekintése előtt nem határoztak meg, a kardiovaszkuláris események kockázatának 48% -os csökkenését tapasztalták. A cardiovascularis megbetegedések előfordulási gyakorisága nem szerepelt a klinikai vizsgálatokon.gov közzétett protokollban, mint kimenetel mértéke. Elnézést, de egy post hoc elemzés (más néven p-hackelés) nem igazol hipotézist. Ez egy új hipotézis felvetését szolgálja, amelyet egy másik vizsgálattal kell bizonyítani. Tehát annak ellenére, hogy a recenzensek belefoglalták ezt a klinikai vizsgálatot, azt gondolom, hogy ki kell zárni. Nem a CV betegség előfordulásának tanulmányozására készült, és a hamis pozitív kockázat nagyon magas lehet.
Csak ezzel a vizsgálattal volt elég az FDA-nak és az EMA-nak ahhoz, hogy jóváhagyja az alirocumab forgalmazását.
¡Egyetlen tanulmány, helyettesítő vagy köztes eredménymérőkkel (alacsony koleszterinszint), és hatással a kemény eredménymérőkre (CV-betegség), post hoc elemzésben!
(2) SPIRE-próba [6]