Az érelmeszesedés és az epigenetika sztatinok szerepe - Medwave
Az ateroszklerózis egy immungyulladásos betegség, amelyben a patofiziológiai mechanizmusok magukban foglalják a gyulladásmintákat és az epigenetikus változásokat, amelyek megváltoztatják a különböző gyulladásos és nem gyulladásos mediátorok genetikai expresszióját. Az Epigenetics magyarázatokat kínál arról, hogy az étrend, a környezeti tényezők és az életmód miként befolyásolhatják a betegség kialakulását és előrehaladását, és hogy a változások miként továbbíthatók a következő generációk számára a DNS-szekvenciák változása nélkül. A sztatinok pleiotróp hatásuk révén nagyon hasznos eszközt kínálnak a plakkok előrehaladásának és későbbi következményeinek szabályozásában.
Bevezetés
Az ateroszklerózis egy progresszív immungyulladásos betegség, amelyet a lipidek felhalmozódása jellemez a nagy és közepes kaliberű artériák közepén. Jelenleg gyakori betegségnek tekintik, amelyben zsíros lerakódások, atheroma plakkok jelennek meg az artériák belső rétegében [1]. Ezeknek a plakkoknak a kialakulása az apró kristályok lerakódásával kezdődik az intimában és az alatta lévő izomrétegben, amely a rostos szövet és az azt körülvevő simaizomszövet szaporodásával nő, az artériák belseje felé haladva, ennek következtében csökken a véráramlás. Az artériák szklerózisát a kötőszövet fibroblasztok általi csökkenése és a kalcium lerakódása okozza [1]. Végül az egyenetlen felület alvadékképződéshez és trombózishoz vezet, ami a véráramlás hirtelen elzáródását eredményezi [2].
A kockázati tényezők között szerepel: hiperlipidémia, diabetes mellitus, magas vérnyomás és dohányzás. Ezért az érelmeszesedés jelenti a kardiovaszkuláris morbiditás és halálozás legfontosabb okát világszerte. A patofiziológiai mechanizmusok megértése lehetővé tette olyan terápiás stratégiák kidolgozását, amelyek jelentősen csökkentik ennek az entitásnak a klinikai megnyilvánulásait és akut szövődményeit [2].
A 3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA reduktáz kompetitív inhibitorai, ismertebb nevén sztatinok, az évek során képesek voltak csökkenteni az érelmeszesedés kialakulását és progresszióját. Ez alternatívává teszi őket az érelmeszesedés megelőzésében és előrehaladásában [3]. A felhasználását bemutató tanulmányok között a A sztatinok megelőzésben történő alkalmazásának indoklása: a rozuvasztatint kiértékelő intervenciós vizsgálat (JUPITER) 44% -kal csökkent a fő érrendszeri események arányában: miokardiális infarktus, stroke, revaszkularizáció, kórházi kezelés instabil angina vagy érhalál miatt. Ezzel indokolt a kardiovaszkuláris kockázati tényezők és a megelőző jelleg csökkentése. [4].
Azok a mechanizmusok, amelyek révén a sztatinok érhatáson keresztül kifejtik ezt a hatást, meghaladják az endogén koleszterin termelés gátlásának erejét. Különböző pleiotróp hatásokat találtak immunológiai, gyulladásos és endotheliális funkciókkal együtt, amelyek elősegítik a kardiovaszkuláris kockázat csökkentését a kezelt betegeknél [3].
Jelen áttekintés célja az érelmeszesedés patofiziológiai koncepcióinak és a sztatinok pleiotrop hatásainak frissítése ateroszklerotikus eredetű kardiovaszkuláris betegségekben.
A felülvizsgálathoz a MEDLINE, a Medscape és az UpToDate tudományos cikk-keresőit használták. Hangsúlyt fektettek a jelenlegi patofiziológiai koncepcióra annak érdekében, hogy az epigenetikára és a sztatinok hatásaira vonatkozó referenciák továbbfejlődjenek, a jelenlegi koncepción túl.
Újdonságok az ateroszklerózis kórélettanában
Vérképző sejtek és érelmeszesedés
Több éve ismert, hogy a hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél a perifériás vérben megemelkedik a gyulladásos sejtek (neutrofilek és monociták) száma, ami az akut koszorúér-események nagy kockázatával jár [1], [5]. A hiperkoleszterinémia, különösen az oxidált LDL-koleszterin (oxcLDL) magas szintje szintén megfigyelték, hogy kiváltja a monociták vándorlását az atheromatous plakkba. Ez kedvez az instabilitáshoz vezető növekedésnek és az ebből eredő szövődményeknek. Ezt a helyzetet megerősítették későbbi vizsgálatok, ahol megfigyelték, hogy az étrend okozta hiperkoleszterinémia elősegíti a CD16 ─ CD14 + differenciálódási klaszterek által azonosított monociták vándorlását az atheromatosus elváltozásba [6], [7]. A hiperkoleszterinémia más állatmodelljei kimutatták, hogy a perifériás vér monocitáinak száma közvetlenül összefügg az atheromatous elváltozás nagyságával [8]. Hasonlóképpen, a hiperkoleszterinémia a növekedési faktor felszabadulását indukálja a granulocita kolóniákból, az ezt követő neutrofilek emelkedésével, amely közvetlen kapcsolatban áll az érelmeszesedés megjelenésével, progressziójával és súlyosságával [7], [9].
Állatmodellekben bebizonyosodott, hogy a hiperkoleszterinémia a gyulladásos sejtek prekurzorainak szaporodását indukálja, amelyek az LDL receptor stimulálása következtében az általános keringésbe kerülnek [9]. Ezek a sejtes prekurzorok a lépre vándorolnak, amely tározóként szolgál, ahol az interleukin 3 (IL-3) és a granulocitikus kolónia-makrofág stimuláló faktor (GM-CFS) stimulálja őket. Ezek szaporodnak és monocitákká differenciálódnak, amelyek atheromatous elváltozásokban toborozódnak. Ezek a megállapítások arra utalnak, hogy a koleszterin képes a csontvelőn kívül mozgósítani a gyulladásos progenitor sejteket, ami kedvez az extramedulláris myelopoiesisnek és az érrendszeri elváltozások gyors előrehaladásának [10] (1. ábra).
1.ábra. A magas koleszterinszint hatása a csontvelőre, a lépre és az artériákra.
Gyulladás és érelmeszesedés
Az érelmeszesedést az artériás fal krónikus gyulladásos betegségének tekintik. Ez az állítás az atheromatous plakkokon belüli rengeteg fagocita sejt megállapításain alapszik [11]. Ezenkívül a gyulladásos biomarkerek emelkedett szintjét találták a szív- és érrendszeri betegségekben és az érelmeszesedésben szenvedő betegek vérében [12]. A monociták hagyományosan két alcsoportra oszthatók, amelyek klasszikus vagy gyulladásos Law-6C néven ismertek (magas), és nem a klasszikus vagy a rezidens-6C törvény (alacsony). Jelentős különbségek vannak a kemokin receptorok típusában és mennyiségében az egyes populációk membránján. Egér modelleken végzett monocita/makrofág populáció térképészeti vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy a rezidens monociták szükségszerűen gyulladásos limfocitákból származnak [12], [13].
Az immunmediált gyulladás az ateroszklerotikus folyamat egyik fő alkotóeleme. A komplement rendszer, receptorok Díjszerű (TLR) és a közöttük lévő kölcsönhatások érdekesek lehetnek az atherosclerosis patogenezisében és terápiás célpontjaiban. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a C3 – C5 gátlása csökkenti az érelmeszesedést. Eközben a klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy kiegészítik és Díjszerű túlérzékenyek érelmeszesedéses megbetegedésekben, bár az intervenciós klinikai vizsgálatok e tekintetben kudarcot vallottak [14], [15].