Bagó Laboratories; Frissítés a Dipeptidyl Inhibitorok farmakológiájáról
Bevezetés
A 2-es típusú diabetes mellitus egy progresszív és krónikus betegség, amely folyamatos kezelést igényel az akut szövődmények elkerülése és a hosszú távú szövődmények kockázatának csökkentése érdekében, különös hangsúlyt fektetve a kardiovaszkuláris eseményekre. A kezelés fő célja a cukorbetegségben nem szenvedő betegeknél tapasztaltakhoz hasonló glikémiás szint elérése 7% alatti glikált hemoglobin (HbA1c) koncentráció mellett. Epidemiológiai adatok szerint a cukorbetegek csupán 13,2% -a éri el a glikémia, a lipidek és a vérnyomás szabályozásának tervezett céljait. A cukorbetegség magas prevalenciája és kísérő betegségei, valamint az általánosan alkalmazott antidiabetikus gyógyszerek káros hatásai (súlygyarapodás, hipoglikémia) alapján kiemelik az új kezelések szükségességét, amelyek jobb tolerálhatósággal és elfogadhatósággal rendelkeznek.
A legújabb feltörekvő termékek közé tartoznak az inkretin-alapú terápiák, például a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorok vagy a glukagon-szerű peptid 1 (GLP-1) receptor agonisták. Ezek a gyógyszerek növelik a glükózfüggő inzulin szekréciót a béta sejtek által és csökkentik az alfa sejtek glükagon felszabadulását, akár a GLP-1 endogén koncentrációjának növelésével (DPP-4 inhibitorok), akár az endogén GLP-1 (receptor agonisták) glükorregulációs hatásainak szimulálásával. . Míg a GLP-1 receptor agonistákat (exenatid, liraglutid) szubkután jelzik, a DPP-4 inhibitorokat orálisan adják be.
Ebben az áttekintésben a DPP-4 inhibitorok tulajdonságainak farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságainak frissített összehasonlítását javasoltuk, különös hangsúlyt fektetve a klinikai gyakorlat szempontjából érdekes potenciális különbségekre.
A DPP-4 biológiája
A DDP-4 (amelyet a limfocita felületi markerként CD26-nak is elismernek) egy aminopeptidáz funkciójú glikoprotein, amelyet több szövet expresszál. Ezenkívül azonosítanak egy oldható plazmaformát, amely megőrzi az enzimatikus aktivitást. A DDP-4 különösen azáltal fejti ki a dipeptideket a fehérjék N-terminálisából és az oligopeptidekből, amelyek alanint vagy prolint tartalmaznak az utolsó előtti helyzetben. Mind a GLP-1, mind a glükózfüggő inzulininotróp polipeptid emberben a DDP-4 szubsztrátjainak tekinthető. Mindkét hormon felszabadul táplálékfelvétel hatására, és stimulálja a glükózfüggő inzulin szekréciót; ezért a normális homeosztázis releváns tényezőinek tekintik őket. Hasonlóképpen, ezek az inkretinek közvetlen jótékony hatással vannak a béta sejtekre, növekedésük, differenciálódásuk, proliferációjuk és túlélésük szempontjából. A DDP-4 gátlása megakadályozza az inkretinek lebomlását és meghosszabbítja azok hatását.
A DDP-4 inhibitorok (szitagliptin, szaxagliptin, vildagliptin, alogliptin, linagliptin) ennek az enzimnek erős antagonistái nanomoláris koncentrációban. Reverzibilis és kompetitív gátlással hatnak a DPP-4 aktív hellyel. Közös hatásmechanizmusuk ellenére a DDP-4 inhibitorokat markáns szerkezeti különbségek jellemzik.
Farmakodinamika és farmakokinetika
Terápiás dózisokban a DDP-4 gátlók 70-90% -kal csökkentik ennek az enzimnek a plazma aktivitását. A vildagliptin kivételével a DPP-4 gátlási profilja lehetővé teszi ezen gyógyszerek napi egyszeri adagjának beadását. Továbbá bebizonyosodott, hogy a metformin a DDP-4 gátlásától eltérő hatásmechanizmus révén növelheti az inkretinek keringési szintjét. Ezért ez az orális adagolású antidiabetikum összefüggésben áll a GLP-1 aktív szintjének további növekedésével egészséges egyéneknél, akik metformint és szitagliptint kapnak.