Bagó Laboratories; Új gyógyszerek az elhízás kezelésében
Bevezetés
Az elhízás növekvő elterjedtsége azzal fenyeget, hogy megfordítja a várható élettartam javulását az elmúlt évtizedekben, ráadásul a gyermekkori elhízás növekedése különös aggodalomra ad okot. Az elhízás növeli a kardiometabolikus betegség, a demencia, a vesebetegség, a rák, a légzőszervi megbetegedések és az osteoarthritis kockázatát. Ezért sürgősen hatékony kezelésekre van szükség. Az életmódbeli beavatkozások hatékonyak lehetnek, de a betegek jelentős részénél nem megfelelő reakciókat figyeltek meg. A bariatrikus műtét tartós súlycsökkenéshez és hosszú távú egészségügyi előnyökhöz vezet, de a perioperatív mortalitás alacsony, de jelentős kockázatával, valamint hosszú távú szövődményekkel jár.
Farmakológiai stratégiák a súlycsökkentéshez
Az elhízás a több éven át fenntartott kalóriabevétel és energiakiadás közötti energia-egyensúlyhiány miatt következik be.
Valamennyi elhízás elleni gyógyszer a következő hatások legalább egyikével jár: csökkenti az élelmiszer-bevitelt vagy a tápanyagok felszívódását, vagy növeli a pihenést vagy a tevékenységhez kapcsolódó energiafelhasználást.
A legtöbb jelenlegi szerben a fogyás fő mechanizmusa az étvágycsökkenés. A hipotalamusz íves magja kritikus szerepet játszik az étvágy szabályozásában. Két neuronpopulációt tartalmaz, az egyik az agoutival kapcsolatos peptidet (AgRP) és az Y neuropeptidet (NPY) expresszálja, amelyek növelik az élelmiszer-fogyasztást, a másik pedig a pro-opiomelanokortint (POMC) és a kokain által szabályozott átiratot és amfetamin (CART), amely gátolja az élelmiszer elfogyasztását. Tekintettel a féligáteresztő vér-agy gátra ebben a régióban, az energiaegyensúlyra utaló perifériás jelek, például glükóz, inzulin, leptin, bélpeptidek - beleértve a glukagon-szerű 1-es peptidet (GLP-1) -, YY-peptid, oxitomodulin és ghrelin is közvetlenül hatnak ezekre a neuronokra és befolyásolják az étkezési magatartást. A POMC idegsejt-aktivitását más agyi régiók dopaminerg és szerotonerg jelei is modulálják, ezért a központi idegrendszerre ható gyógyszerek befolyásolják ezeket a neurotranszmittereket.
Az étvágyat nemcsak az energiaállapot, hanem a környezeti és érzelmi tényezők is szabályozzák, például az ételek látványa és illata. Ezeket a jutalomhoz kapcsolódó ingereket a mezokortikolimbikus jutalmazási rendszer integrálja, a ventrális tegmentális terület dopaminerg neuronjai vetülnek a nucleus accumbens és a prefrontális kéreg felé, ahol befolyásolják az étkezési magatartást. A jelátvitel modulálása a dopaminerg jutalomrendszeren szintén javasolt kiegészítő mechanizmus egyes étvágycsökkentők hatására.
A közelmúltban megnőtt az érdeklődés a nyugalmi energiával kapcsolatos költségek növelése iránt a barna zsírszövet (TAP) farmakológiai aktiválása révén, amelyről kimutatták, hogy felnőttkorban nyak és mellkas szinten is fennmarad. A TAP az 1. típusú fehérje (UCP-1) szétkapcsolásának magas szintjét fejezi ki, amely leválasztja a szubsztrátok mitokondriális felhasználását az ATP termelésről, ami energiafelhasználást eredményez. A TAP-aktivitás legjobb aktivátora a hidegnek való kitettség, bár perifériás tényezők, például katekolaminok, pajzsmirigyhormon, glükagon vagy fibroblaszt 21-es növekedési faktor (FGF-21) is érintettek. Továbbá az AgRP/NPY és a POMC neuronok szabályozzák a TAP szimpatikus beidegzését, feltárva ennek a rendszernek a központi szerepet az energia homeosztázis különféle aspektusaiban. Ez terápiás szempontból releváns, mivel a fiziológiai és viselkedési kompenzációs válaszok korlátozzák az elért súlycsökkenést. Ezért az energiaegyenlet mindkét részét megcélzó kezelések hatékonyabbak lehetnek.