Cirkadián ritmusok, óragének és Cancer Insight Medical Publishing
Fabiola Hernández-Rosas 1, Juan Santiago-García 2 *
1 doktorandusz, Biológiai Kutatások Intézete, Universidad Veracruzana az orvosbiológiai tudományokban, Biológiai kutatások intézete.
2 Teljes munkaidős tudományos főmunkatárs, Biológiai Kutatások Intézete, Universidad Veracruzana.
* Levelezés: Juan Santiago-García
Biológiai Kutatások Intézete, Universidad Veracruzana
Email: [e-mail védett]
Absztrakt
A cirkadián ritmusok olyan biológiai ritmusok, amelyek időtartama közel 24 óra, ezek szabályozzák napi anyagcsere-, hormon- és viselkedési aktivitásunkat. Ezeket az agyban és a perifériás szövetekben ritmikusan kifejeződő géncsoport, az úgynevezett óra gének belső transzkripciós aktivitása állapítja meg. A legújabb epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy a cirkadián ritmuszavarok kockázati tényezőt jelentenek az emberekben a rák kialakulásában. Érdekes módon a Per2 óra gén mutáns egereiről kiderült, hogy daganatok alakulnak ki. Ezekkel a bizonyítékokkal elemezték a rák különböző típusainak biopsziáit emberekben, amelyek azt mutatták, hogy a Per1, Per2 vagy Per3 gének expressziója jelentősen csökken, a normál szövethez képest. Ebben a cikkben áttekintjük azokat a bizonyítékokat, amelyek összefüggést sugallnak a cirkadián ritmus változásai és az óra gének expressziója között a rák kialakulásával.
Bevezetés
Az élet ritmikus jelenség. Az élőlények tevékenysége és funkciói periodikus vagy ritmikus variációkként és nem folyamatos folyamatként nyilvánulnak meg. Ezeket a variációkat biológiai ritmusnak nevezzük. A természetben változatos biológiai ritmusok figyelhetők meg; azokat, akiknek a periodikája kevesebb, mint 24 óra, ultradiánnak nevezzük, például: ételfogyasztás, pulzus, pihenés és aktivitás stb. A maguk részéről a 24 órához közeli periodicitású biológiai ritmusokat cirkadiánnak nevezik, mint például: az alvás és az ébrenlét ciklusa, bizonyos hormonok felszabadulása stb. Míg az egy napnál hosszabb periodikusságú biológiai ritmusokat infradiánoknak nevezzük, mint például a menstruációs ciklus, az ösztrikus ciklus, a hibernáció esetében.
Az emlősöknél a cirkadián ritmust egy központi vagy "master" biológiai óra generálja, amely a központi idegrendszerben az úgynevezett suprachiasmatic nucleusnak (NSQ) nevezett hipotalamusz struktúrákban található, valamint a különböző szövetek sejtjeiben elhelyezkedő óráknak, amelyek oszcillátorokként ismertek. Perifériák [1, 2]. Ezek az órák együttesen olyan rendszerek, amelyek képesek időbeli rendet létrehozni a szervezet tevékenységeiben, szabályos periódussal oszcillálnak, és ezeket a rezgéseket belső időbeli referenciaként használják számos testi funkció biológiai ritmusának szabályozására, például: alvás ébredés, pihenés és aktivitás, testhőmérséklet, vérnyomás, szívteljesítmény, oxigénfogyasztás, folyadékegyensúly és endokrin mirigy szekréciója [1,3]
Óragének és a cirkadián óra molekuláris mechanizmusa
A gyümölcslégyben (Drosophila melanogaster) végzett mutagenezis vizsgálatok lehetővé tették a cirkadián ritmus változásával rendelkező mutáns legyek azonosítását. Ezeknek a mutánsoknak a jellemzése és elemzése lehetővé tette néhány olyan gén felfedezését, amelyek részt vesznek a cirkadián ritmus létrehozásában és fenntartásában ezekben a rovarokban. Ezt a géncsoportot hívták óragéneknek vagy „óragéneknek”. Ezt követően homológ géneket klónoztak emlősökben, és mutáns hörcsögökből vagy egerekből új óragéneket azonosítottak. Emlősökben legalább kilenc óra gént írtak le: Per1, Per2, Per3, Cry1, Cry2, Clock, Bmal1, Kazein-kináz Ie (CkIe) és Rev-Erb_ [1].
A központi cirkadián óra és a perifériás cirkadián oszcillátorok molekuláris mechanizmusa magában foglalja az óra gének ritmikus transzkripcióját szabályozó pozitív és negatív jelek kölcsönhatását. Ez a géncsoport felelős a cirkadián aktivitás ellenőrzéséért minden élőlényben [1,4]. Ezen gének expresszióját két transzkripciós aktivációs/repressziós hurok szabályozza. A pozitív szignálhurkot a Clock és a Bmal1 gének, míg a negatív hurkot a Per és Cry gének irányítják [1,5].
A legszélesebb körben elfogadott modell a cirkadián óra molekuláris mechanizmusának magyarázatára az emlősöknél az egér. Ha az egér központi cirkadián órájának (NSQ) működését egy 24 órás cirkadián kontextusba helyezzük, a következő következik: a cirkadián nap elején (kora reggel) a Per gének és Cry transzkripciója a CLOCK: BMAL1 fehérjéket alkotó heterodimerek aktiválják, amelyek az E box néven ismert szabályozó szekvenciákhoz kötődnek, és amelyek a Pery Cry gének promotereiben találhatók, hogy aktiválják transzkripciójukat. Ezeknek a géneknek a hírvivői a citoszolban a megfelelő fehérjékké (PER és CRY) transzlálódnak. A cirkadián nap közepe felé (éjszaka kezdete) a PER és CRY fehérjék asszociálódnak és heterodimereket képeznek (PER: CRY), amelyeket a CKI enzim foszforilez, majd transzlokálódik a sejtmagba, ahol felhalmozódnak. PER: CRY heterodimerek elkülönítik az ÓRÁT: A BMAL1 heterodimerek zavarják a Per és Cry gének promóter helyéhez való kötődésüket, gátolva transzkripciójukat. Ezért a PER és a CRY fehérjék negatív szabályozóként működnek [1,5].
A CLOCK: BMAL1 heterodimerek szintén aktiválják a Rev-Erb_ néven ismert nukleáris árva receptorokat kódoló gén transzkripcióját. A magba kerülve a REV-ERB_ fehérje a Bmal1 gén promóteréhez kötődik, és elnyomja annak transzkripcióját, aminek következtében a Bmal1 mRNS szintje csökken. Másrészt, amikor a PER: CRY fehérjék dimerjei belépnek a sejtmagba, és gátolják a Per és Cry transzkripcióját, gátolják a Rev-Erb_ transzkripcióját is, és közvetett módon stimulálják a Bmal1 gén transzkripcióját. REV-ERB_ hiányában a RORa fehérje (RAR-rokon árva receptor) a Bmal1 gén promóteréhez kötődik és aktiválja transzkripcióját. Következésképpen a BMAL1 fehérje szintje nő az éjszaka végén, elősegítve a CLOCK: BMAL1 heterodimerek kialakulását, amelyek aktiválják a Per és Cry gének transzkripcióját, hogy újraindítsák a ciklust (1.ábra) [1.5].
1.ábra. A cirkadián óra molekuláris mechanizmusa emlősökben. A CLOCK: BMAL1 heterodimer kötődik a Per, Cry és Rev-Erb_ gének promoteréhez, elősegítve azok transzkripcióját (pozitív szabályozás). A REV-Erb_ fehérje gátolja a Bmal1 gén transzkripcióját azáltal, hogy a Bmal1 promoter RRE helyéhez kötődik. A PER és CRY fehérjék heterodimereket képeznek, amelyeket a CKIe foszforilez, belépnek a sejtmagba, majd kötődnek a CLOCK: BMAL1-hez, gátolva a Per, Cry és Rev-Erb_ gének transzkripcióját. A Rev-Erb_ transzkripció gátlása lehetővé teszi a RORa fehérje megkötését az RRE helyhez a Bmal1 gén promóterében, és aktiválja annak transzkripcióját. A BMAL1 fehérje szintje növekszik, így a CLOCK segítségével heterodimerek képződnek, amelyek aktiválják a Per és Cry gének átírását a ciklus újrakezdéséhez. A rövidítések a következőknek felelnek meg: C: B, ÓRA: BMAL1 heterodimer; P: CRY, heterodimer PER: CRY; CKI, kazein-kináz 1_; RE, REV-ERB_ fehérje; R, RORa fehérje; RRE, Válaszelem a Rev-Erb_/ROR-ra.