PEMBROLIZUMAB VADEMECUMBAN

LEÍRÁS

pembrolizumab

A pembrolizumab egy humanizált monoklonális antitest, amely blokkolja a PD-1 (Programozott sejthalál-fehérje 1, más néven CD-279 vagy a 279 differenciálódási klaszter) és a ligandjai, a PD-L1 és a PD-L2 közötti kölcsönhatást. A PD-1 az immunglobulin szupercsaládhoz tartozik, és blokkolása aktiválja az immunrendszert, amely aztán támadhat bizonyos típusú daganatokat. A pembrolizumab egy kappa IgG4 immunglobulin, hozzávetőleges molekulatömege 149 kDa .

A cselekvés mechanizmusa: A PD-L1 és PD-L2 ligandumok kötődése a T-sejteken található PD-1 receptorokhoz gátolja a T-sejtek szaporodását és a citokintermelést. Ezen ligandumok diszregulációja egyes daganatokban előfordul, és az ezen az úton történő jelzés hozzájárulhat a T-sejtek tumorok elleni aktív immunfelügyeletének gátlásához. A pembrolizumab egy monoklonális antitest, amely kötődik a PD-1 receptorhoz, és blokkolja kölcsönhatását a PD-L1 és a PD-L2-vel. A PD-1 által közvetített gátlás felszabadulása indukálja az immunválaszt, beleértve a tumorellenes immunválaszt is. Szintén egér tumor modellekben a PD-1 aktivitás blokkolása a tumor növekedésének csökkenését eredményezte.

Farmakokinetika: A pembrolizumab farmakokinetikáját 1645 olyan betegnél vizsgálták, akik kéthetente 1-10 mg/kg vagy 3 hetente 2-10 mg/kg dózist kaptak. Az átlagos plazma-clearance, az eloszlási térfogat egyensúlyi állapotban és a terminális felezési idő 209 ml/nap, 7,75 l és 28 nap (41%) volt.

Az egyensúlyi állapotú pembrolizumab-koncentrációkat az ismételt adagolás 18. hetében értük el minden 3 hetes rend szerint, és a szisztémás felhalmozódás körülbelül kétszeres volt. A pembrolizumab csúcskoncentráció (Cmax), minimális koncentráció (Cmin) és a plazmakoncentráció alatti terület az egyensúlyi idő (AUCss) görbe alatt dózisarányosan nőtt a 2-10 mg/kg dózistartományban 3 hetente.

A következő tényezők klinikailag fontos hatást gyakorolnak a pembrolizumab clearance-ére: életkor (15–94 év közötti tartomány), nem, vesekárosodás, enyhe májkárosodás és daganatterhelés. A nem fehér betegeknél rendelkezésre álló adatok hiánya miatt a faj hatása nem értékelhető.

Toxicitás: Állatmodellekben a PD-1 jelátvitel gátlása egyes fertőzések súlyosságának növekedését és a gyulladásos válaszok növekedését eredményezte. M. tuberculosis-szal fertőzött knockout egereknél a pembrolizumab-expozíció jelentősen csökkentette a túlélést a vad típusú kontrollokhoz képest, korrelálva ezekben az állatokban a megnövekedett bakteriális proliferációval és gyulladásos válaszokkal. Ezek a PD-1 knockout egerek a limfocita choriomeningitis vírus (LCMV) fertőzés után is csökkent túlélést mutattak.

A pembrolizumab beadása krónikus hepatitis B fertőzésben szenvedő csimpánzokban a négy állat közül kettőnél a szérum ALT, AST és GGT szintjének jelentős növekedését eredményezte, amely a kezelés abbahagyását követően legalább egy hónapig fennmaradt.

Állat reprodukciós vizsgálatokat nem végeztek a pembrolizumabbal annak reprodukcióra és a magzat fejlődésére gyakorolt ​​hatásának értékelésére. A PD-1/PD-L1 útvonal központi feladata a terhesség megőrzése az anya magzati toleranciájának fenntartásával. Egér terhességi modelljeiben kimutatták, hogy a PD-L1 jelzés blokkolása megzavarja a magzat toleranciáját és fokozott magzati veszteséghez vezet.

JELZÉSEK ÉS POSOLÓGIA

Melanóma:

A pembrolizumab reszekálható vagy áttétes melanomában szenvedő betegek kezelésére javallt.

  • Felnőttek: 2 mg/kg dózis intravénás infúzió formájában, 3 hétenként 30 perc alatt, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig.
Nem kissejtes tüdőrák:

A pembrolizumab metasztatikus, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknek tumorai PD-L1-et expresszálnak. A tumor EGFR vagy ALK genomiális rendellenességekben szenvedő betegeknek a betegség progresszióját kell mutatniuk az FDA által jóváhagyott kezelés után ezekre az aberrációkra, mielőtt pembrolizumabot kapnának.

  • Felnőtt: 2 mg/kg dózis intravénás infúzió formájában, 3 hétenként 30 perc alatt, a betegség előrehaladásáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig.

A prmbrolizumabot el kell hagyni, ha a következő állapotok bármelyike ​​fennáll:

  • 2. fokú tüdőgyulladás
  • 2. vagy 3. fokozatú vastagbélgyulladás
  • 3. vagy 4. fokozatú endokrinopátiák
  • 2. fokozatú vesegyulladás
  • az aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy az alanin-aminotranszferáz (ALT) értéke meghaladja a normálérték 3-szorosát és legfeljebb a normál felső határának (ULN) ötszörösét, vagy az összes bilirubin 1,5-nél nagyobb és az ULN-érték legfeljebb 3-szorosa
  • bármely más, a kezeléssel összefüggő 3. fokú mellékhatás

Folytassa a pembrolizumab alkalmazását azoknál a betegeknél, akiknek mellékhatásai 0–1.

Végleg abbahagyja a pembrolizumab gyógyszeres kezelést az alábbi feltételek bármelyikében:

  • Bármely életveszélyes mellékhatás (kivéve a hormonpótló kezeléssel szabályozott endokrinopátiákat)
  • 3. vagy 4. fokozatú tüdőgyulladás vagy 2. fokozatú visszatérő tüdőgyulladás
  • 3. vagy 4. fokozatú vesegyulladás
  • Az AST vagy az ALT az ULN ötszöröse, vagy az összes bilirubin az ULN háromszorosa
    • Metasztatikus májbetegségben szenvedő betegeknél, akik megkezdik az AST vagy az ALT 2-es fokozatú kezelést, ha ezek az enzimek a kiindulási értékhez képest több mint 50% -kal emelkednek és legalább 1 hét
  • 3. vagy 4. fokozatú kapcsolódó reakciók.
  • Képtelenség 12 héten belül csökkenteni a kortikoszteroid adagokat napi 10 mg vagy annál kevesebb prednizonra vagy ennek megfelelőre
  • tartós, 2. vagy 3. fokozatú mellékhatások (kivéve a hormonpótló terápiával kontrollált endokrinopátiákat), amelyek az utolsó adagot követő 12 héten belül nem térnek vissza 0-1 fokozatba)
  • Bármely visszatérő, 3. fokozatú, kezeléssel összefüggő mellékhatás.

ELLENJAVALLATOK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK

Immun pneumonitis, beleértve a halálos eseteket is, előfordult a pembroli-zumabot kapó betegeknél. Javasolt a betegek monitorozása a tüdőgyulladás jelei és tünetei szempontjából. Értékelje a gyanús tüdőgyulladásban szenvedő betegeket radiográfiás képalkotással és adjon kortikoszteroidokat (kezdeti dózis 1–2 mg/kg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű, majd csökkentés) a 2. vagy annál magasabb fokú pneumonitis esetén. Mérsékelt pneumonitis (2. fokozat) esetén a gyógyszerek elvetése és véglegesen felfüggeszti súlyos tüdőgyulladás (3. fokozat), életveszélyes (4. fokozat) vagy visszatérő mérsékelt mérsékelt tüdőgyulladás (2. fokozat) esetén.