DUTASTERIDA A VADEMECUM IQB-ban
LEÍRÁS
A dutaszterid egy szintetikus azaszteroid, amely az 5α-reduktáz, egy olyan intracelluláris enzim specifikus inhibitoraként működik, amely a tesztoszteront dehidrotesztoszteronná alakítja. Jóindulatú prosztata hiperplázia kezelésében alkalmazzák.
A cselekvés mechanizmusa: A dutaszterid gátolja a tesztoszteron átalakulását 5-dehidrotesztoszteronná (DHT), amely androgén felelős a prosztata kezdeti fejlődéséért és az azt követő hiperpláziáért. A tesztoszteront az 5a-reduktáz enzim alakítja DHT-vé, amely 2 izoformaként, 1-es és 2-es formában létezik. A 2-es típusú izozim főleg a reproduktív szövetekben aktív, míg az 1-es típusú izozim szintén felelős az átalakulásért. bőr és máj.
A dutaszterid az 5α-reduktáz kompetitív és specifikus 1-es és 2-es típusú inhibitora, amellyel stabil enzim komplexet képez. Ennek a komplexnek a disszociációját különféle körülmények között "in vitro" és "in vivo" értékelték, és rendkívül lassú. A dutaszterid nem kötődik az emberi androgén receptorhoz.
A dutaszterid napi dózisainak maximális hatása a DHT csökkentésében dózisfüggő, és 1-2 héten belül figyelhető meg. 1, illetve 2 hét napi 0,5 mg dutaszterid-kezelés után a szérum DHT-koncentrációja 85, illetve 90% -kal csökkent. Jóindulatú prosztata hiperpláziában szenvedő betegeknél, akiket dutaszteriddel kezeltek 0,5 g/nap 1 éven át, a szérum DHT átlagos csökkenése 94% volt. A szérum tesztoszteron átlagos növekedése 19% volt, de az emberi fiziológiai tartományon belül maradt.
A prosztata transzuretrális reszekcióját megelőzően 12 héten át 5 mg/nap dutaszteriddel vagy placebóval kezelt BPH-betegeknél a prosztataszövet átlagos DHT-koncentrációja a dutaszterid csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt a placebóhoz képest (784 és 5793 pg/g, o
A 2-es típusú cukorbetegségben és genetikailag öröklődött 5α-reduktáz-hiányban szenvedő felnőtt férfiak szintén csökkent DHT-szintet mutatnak. Ezeknek az 5α-reduktáz-hiányos férfiaknak egy életre kicsi a prosztata, és nem alakul ki BPH. A születéskor jelentkező urogenitális társulási hibák kivételével ezeknél az egyéneknél nem figyeltek meg 5a-reduktáz hiányhoz kapcsolódó klinikai változásokat.
A plazma lipidek profilját és a csont ásványi sűrűségét 52 hét után értékelték napi 0,5 mg dutaszterid egészséges önkéntesekben. A kettős röntgenabszorpciós módszerrel (DEXA) mérve a csont ásványi anyagban nem észleltek változásokat a placebóhoz vagy a kiindulási értékhez képest. Hasonlóképpen, a plazma lipidprofilját (vagyis az összes koleszterint, az alacsony sűrűségű lipoproteint, a nagy sűrűségű lipoproteint és a trigliceridet) a dutaszterid nem befolyásolta. Az ACTH-stimulációra reagálva nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat a mellékvese hormonjaiban.
Farmakokinetika: 0,5 mg dutaszterid egyetlen dózisának lágy zselatin kapszulában történő beadása után a dutaszterid maximális szérumkoncentrációjáig (Tmax) 2-3 óra alatt került sor. Az abszolút biohasznosulás 5 egészséges alanynál körülbelül 60 . Ha a gyógyszert étellel együtt adják be, a szérum csúcskoncentrációja 10-15% -kal csökken. Ennek a csökkenésnek nincs klinikai jelentősége.
A dutaszterid nagy megoszlási térfogattal rendelkezik (300-500 l), és nagymértékben kötődik a plazmaalbuminhoz (99,0%) és a savas alfa-1 glikoproteinhez (96,6%).
Egy egészséges alanyok (n = 26) vizsgálatában, amely 12 hónapon át 0,5 mg/nap dutaszteridet kapott, a spermiumban a dutaszterid koncentrációja 3,4 ng/ml volt a 12. hónapban, és hasonló volt a szérumban mért koncentrációkhoz.
A dutaszterid az emberben nagymértékben metabolizálódik. "In vitro" vizsgálatok kimutatták, hogy a dutaszteridet a CYP3A4 és a CYP3A5 izoenzimek metabolizálják. Mindkét izoenzim a 4'-hidroxidutaszterid, a 6-hidroxidutaszterid és a 6,4'-dihidroxidutaszterid metabolitokat termeli. A 15-hidroxidutaszterid metabolitot a CYP3A4 is képezi. A dutaszteridet nem in vitro metabolizálják a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP2E1 citokróm P450 izoenzimek. Az egyensúlyi állapotú emberi szérumban változatlan dutaszterid, 3 fő metabolit (4'-hidroxidutaszterid, 1,2-dihidrodutaszterid és 6-hidroxidutaszterid) és 2 kisebb metabolit (6,4'-dihidroxidutaszterid és 15-hidroxidutaszterid). "In vitro" a 4'-hidroxidutaszterid és az 1,2-dihidrodutaszterid metabolitok sokkal kevésbé hatékonyak, mint a dutaszterid az 5a-reduktáz mindkét izoformájával szemben. A 6a-hidroxidutaszterid aktivitása összehasonlítható a dutaszteridével.
A dutaszterid és metabolitjai főleg a széklettel ürülnek. Körülbelül 5% változatlan dutaszteridként és 40% dutaszteriddel összefüggő metabolitként ürül (
% - 90%). Csak változatlan dutaszterid nyomait találták a vizeletben (
A dutaszterid terminális eliminációs felezési ideje egyensúlyi állapotban körülbelül 5 hét. A dutaszterid átlagos egyensúlyi koncentrációja a szérumban 40 ng/ml volt 0,5 mg/nap dózis után 1 évig. Napi adagolás után a dutaszterid szérumkoncentrációja 1 hónap elteltével eléri az egyensúlyi állapot 65% -át, 3 hónap után pedig körülbelül 90% -ot. A dutaszterid hosszú felezési ideje miatt a szérumkoncentrációk a kezelés abbahagyása után akár 4-6 hónapig is kimutathatók maradnak (nagyobbak, mint 0,1 ng/ml).
Gyermekgyermekek: A dutaszterid farmakokinetikáját 18 év alatti személyeknél nem vizsgálták.
Időseknél dózismódosításra van szükség. A dutaszterid farmakokinetikáját és farmakodinamikáját 36 egészséges, 24 és 87 év közötti férfiban értékelték egyszeri 5 mg dutaszterid adag beadása után. Ebben a vizsgálatban a dutaszterid felezési ideje az életkor előrehaladtával nőtt (kb. 170 óra a 20–49 éves férfiaknál, körülbelül 260 óra az 50–69 éves férfiaknál és körülbelül 300 óra a 70 évnél idősebb férfiaknál). A 3 klinikai vizsgálatban dutaszteriddel kezelt 2167 férfi 60% -a 65 évnél idősebb, 15% 75 évnél idősebb volt. Nem figyeltek meg általános biztonságossági és hatékonysági különbségeket e betegek és a fiatalabb betegek között.
Faj: A fajnak a dutaszterid farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták.
Vesekárosodás: A vesekárosodás hatását a dutaszterid farmakokinetikájára nem vizsgálták. A 0,5 mg dutaszterid állandó állapotú dózisának kevesebb, mint 0,1% -a kerül vissza az emberi vizeletbe, így vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem várható dózismódosítás.