Egy feltételezett kationcsatornát kódoló új gén értelmetlen mutációja társul
Összegzés
A skizofrénia gyakori és etiológiailag heterogén rendellenesség. Noha a skizofrén szindrómák öröklődése összetett, mivel genetikai és környezeti tényezők járulnak hozzá a klinikai fenotípushoz, a periodikus katatonia, a katatóniás skizofrénia családi altípusa, úgy tűnik, hogy autoszomális domináns módon terjed. Itt arról számolunk be, hogy a WKL1-ben található Leu309Met mutáció, a 22q13.33 kromoszómán elhelyezkedő pozíciójelölt gén, amely egy feltételezett, nem szelektív, kizárólag az agyban expresszálódó kationcsatornát kódol, együtt szekretálódik a periodikus katatóniával egy kiterjesztett törzskönyvben. Strukturális elemzések feltárták, hogy ez a nonszensz mutáció konformációs változásokat eredményez a mutáns fehérjében. Eredményeink nemcsak a genetikai mechanizmusok fontosságát hangsúlyozzák a skizofrén szindrómák etiológiájában, hanem a katatonikus skizofrénia és a kapcsolódó rendellenességek patogenezisének és letiltó lefolyásának jobb megértését is lehetővé teszik.
Hozzáférést a
Fő
A periodikus katatonia, a katatóniás skizofrénia családi altípusa (MIM 605419) egy genetikailag heterogén rendellenesség, amelyet pszichózis és pszichomotoros rendellenességek jellemeznek. A periodikus katatóniában szenvedő betegek változó fenotípust fejeznek ki, amely ötvözi az akinetikus negativitást, a hiperkinézist sztereotípiákkal és a parakinetikus mozgásokkal, valamint fokozott szorongással, impulzivitással és agresszivitással.1 Az akut pszichotikus epizódok hallucinációkkal és téveszmékkel járhatnak, míg az egymást követő munkamenetek egyre súlyosabb katatonia. reziduális állapot A genetikai várakozás klinikai bizonyítékai és a betegek első fokú rokonai körében körülbelül 27% -os kumulatív morbiditási kockázat alapján szignifikáns genetikai hatást jósoltak a periodikus katatonia egyes formáira23.
Csoportunk nemrégiben beszámolt egy 12 német törzskönyv teljes genomkapcsolat-vizsgálatáról, a katatonikus skizofrénia periodikus altípusával, amely 137 egyént tartalmazott, köztük 57 érintettet. 4 Ebben a mintában a 15q15 kromoszómán való kapcsolódás jelentős bizonyítékát kaptuk nemparametrikus többpontos elemzési módszerek alkalmazásával -PLUS LOD * pontszám 3,57, P = 0,000026). Egy második lokuszra, amelyet főleg egyetlen nagy család támogat (1. ábra), a 22q13.33 kromoszómán található D22S1169 marker kapcsán utaló utalást találtunk a kötődésre (LOD * pontszám 1,85, P = 0,0018). A 22. kromoszóma specifikus polimorf markereinek genotipizálása szűkítette a c22 cM-t tartalmazó D22S1160 telomer intervallum érdeklődésére számot tartó régióját (J Meyer és mtsai, nem publikált adatok). A KIAA0027, a GenBank5-ben lerakódott részleges cDNS, rövid és potenciálisan instabil CTG-szakaszsal, ezen a régión belül elhelyezkedő több helyzetjelölt között szerepelt, amelyeket további vizsgálatokhoz választottak ki. A KIAA0027 genomikus annotációja (a cDNS Gen253 D25217 és az RP3–355C18 genomi PAC klón AL022327 GenBank belépési száma alapján) 12 exont tárt fel ∼ 28 Mb.
A C1121A allél szegregációja német törzskönyvben családi katatonikus skizofrénia esetén. Az érintett végtagokat fekete gyémántok jelképezik. A missense mutáció metionint (M) kódol leucin (L) aminosav maradék helyett. Két szomszédos polimorf marker (D22S1149 és D22S526) alléljeit biztosítjuk. Az egyedi 8u10 DNS nem volt elérhető mutációelemzéshez, ezért az allélokat a kapcsolási vizsgálat adataiból következtettük. Az elhunyt személyektől feltételezett haplotípusok zárójelben vannak feltüntetve.
Teljes méretű kép
A WKL1 előre jelzett aminosav-szekvenciája (GenBank hozzáférési szám: AF319633) és a KCNA1-hez (L02750) való illesztés. Hat potenciális transzmembrán domén (S1-S6) és egy feltételezett pórusrégió (P) van aláhúzva. A Leu309Met mutáció helyét S6-ban jelezzük.
Teljes méretű kép
Egy elektroferogramon, amely a 11 exon egy részének szekvenciáját mutatja, Cu A transzverziót tártak fel az 1121 nukleotid helyzetben a 8u12 páciensnél.
Teljes méretű kép
Meghosszabbítottuk a KIAA0027 5′-UTR-jét az 5′-RACE-ben 3515 bázispár teljes cDNS-hosszával (GenBank AF319633 belépési szám). A kibővített 5′-UTR-ben egy stopkodont (TGA) találtak a korábban közölt nyitott leolvasási keretben.5 Ezért az ATG kodont a 197. nukleotid pozícióban kell a helyes transzlációs kezdőhelynek tekinteni, ami 377 aminosav maradékot eredményez. fehérje (4. ábra). Ezt az új fehérjét ideiglenesen WKL1-nek nevezték el.