IBRUTINIB a VADEMECUM-ban
IBRU TINIB
Az ibrutinib a Bruton tirozin-kinázának gátlója, egyfajta kináz enzim, amely részt vesz az X-kapcsolt agammaglobulinémiában (XLA) vagy a Bruton agammaglobulinémiájában, amely az elsődleges immunhiány. Ez az enzim mindenekelőtt a B limfocitákban expresszálódik, és expressziója számos patológiához kapcsolódik. Az Ibrutinibet köpenysejtes limfóma, krónikus limfocita leukémia és Waldenström makroglobulinémia kezelésére alkalmazzák.
Hatásmechanizmus: Az ibrutinib egy kicsi Bruton-tirozin-kináz (BTK) inhibitor. Az ibrutinib kovalens kötést képez egy ciszteinmaradékkal a BTK aktív helyén, ami az enzimaktivitás gátlásához vezet. A BTK egy B-sejt antigénreceptor jelátviteli molekula citokin receptor útvonalakon keresztül. A BTK szerepe a B-sejtek felületi receptorain keresztül történő szignalizációban a B-sejt-kereskedelem, a kemotaxis és az adherencia aktiválódását eredményezi. Farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az ibrutinib gátolja a rosszindulatú B-sejtek szaporodását, valamint a sejtek migrációját és adhézióját, a túlélés megfelelő növekedésével.
Ismétlődő B-sejtes limfómában szenvedő betegeknél a BTK aktív helyének> 90% -os foglaltságát figyelték meg a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben az Ibrutinib 2,5 mg/kg/nap (175 mg/nap az átlagos 70 kg).
Farmakokinetika: orális alkalmazás után az ibrutinib felszívódik, a maximális koncentrációt 1-2 óra alatt éri el. Az ibrutinib expozíció lineárisan növekszik 840 mg-os dózisig. Stabil állapotban az 560 mg dózisban szenvedő betegeknél megfigyelt AUC (átlag ± standard deviáció) 953 ± 705 ng ? h/ml, és 420 mg dózisban szenvedő betegeknél ez 680 ± 517 ng * h/ml. Az étellel történő beadás az ibrutinib Cmax értékét 2-4-szeresére, az AUC-értékét pedig 2-szeresére növeli, összehasonlítva az ibrutinib egynapos böjt után történő beadásával.
Az ibrutinib nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (97,3%) anélkül, hogy az 50-1000 ng/ml tartományban lenne. Az eloszlás térfogata egyensúlyi állapotban (Vd, ss) 683 L, a látszólagos megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban (Vd, ss/F) körülbelül 10 000 L.
Az ibrutinibet különféle metabolitokká metabolizálja a citokróm P450, a CYP3A, és kisebb mértékben a CYP2D6. Az aktív metabolit, a PCI-45227, egy dihidrodiol-metabolit, amelynek gátló hatása a BTK-val szemben körülbelül 15-szer alacsonyabb, mint az ibrutinibé.
Az intravénás beadást követően a kiürülés 62, illetve 76 l/h volt éhomi és etetett körülmények között. A magas első passz hatásnak megfelelően a látszólagos orális clearance kb. 2000, illetve éhgyomorra adott körülmények között 1000 L/h. Az ibrutinib felezési ideje 4-6 óra.
Az ibrutinib, főként metabolitok formájában, főleg a széklettel ürül. [14C] -ibrutinib egyszeri orális beadása után egészséges egyéneknél a radioaktivitás körülbelül 90% -a 168 órán belül kiválasztódott, a többség (80%) a széklettel és kevesebb mint 10% a vizelettel. A változatlan ibrutinib a radioaktívan megjelölt termék körülbelül 1% -át tette ki a székletben, és semmit sem a vizeletben, a dózis fennmaradó része metabolitként.
Az ibrutinib nem eliminálódik szignifikánsan a vesén keresztül: a metabolitok vizelettel történő kiválasztása 25 ml/perc értéket nem befolyásolt az ibrutinib expozícióra. Nincsenek adatok súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről (CLcr
Az ibrutinib a májban metabolizálódik. Májkárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban egyetlen 140 mg-os ibrutinib-dózist adtak be rákos betegeknek. Az ibrutinib AUC-ja 2,7-szeresére, 8,2-szeresére és 9,8-szorosára emelkedett közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, a normál májfunkciójú személyekhez képest. Az Ibrutinib Cmax 5,2, 8,8 és 7,0-szeresére emelkedett mérsékelt és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, a normál májműködésűekéhez képest.
Toxicitás: Az ibrutinibel karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.
Az ibrutinib nem volt mutagén a bakteriális mutagenitási tesztben (Ames), nem volt klastogén egy emlős sejt kromoszóma aberrációs tesztben (CHO), és nem volt klastogén sem egér csontvelő mikronukleus vizsgálatban, legfeljebb 2000 mg/kg dózisban. .
Termékenységi vizsgálatokat az ibrutinibel nem végeztek. Patkányokon és kutyákon végzett általános toxikológiai vizsgálatok során az orálisan adott ibrutinib nem okozott káros hatást a reproduktív szervekre.
Az ibrutinib patkányokban okozott rendellenességeket 14-szer nagyobb expozíciónál, mint a krónikus myeloid leukémia MCL-ben szenvedő betegeknél, és 20-szor nagyobb expozíciónál, mint krónikus limfocita leukémia vagy Waldenström macroglobulinemia esetén, napi 560 mg és 420 mg ibrutinib-dózist kapva. nap, ill.
JELZÉSEK ÉS POSOLÓGIA
Köpenysejtes limfómában (MCL) szenvedő betegek kezelése, akik legalább egy korábbi kezelésben részesültek: